1、高乳酸血症与脓毒症休克,华中科技大学同济医学院附属同济医院杨光田,乳酸(lactate ，LA)是无氧酵解的特异性产物 。由丙酮酸还原而成 。当缺氧或丙酮酸未及时氧化时即还原为乳酸 。 在组织灌注不足、氧合不足时，会使体内乳酸升高，导致乳酸性酸中毒。,主要内容,乳酸的代谢乳酸中毒的分类高乳酸血症和脓毒症休克的关系,乳酸盐的正常代谢,正常人空腹静脉血（休息状态下）中乳酸浓度为0.41.4mmol/L 丙酮酸浓度为0.070.14mmol/L 两者比值为10:1，一般151,乳酸的产生,乳酸通过糖代谢替代途径产生。 当足够的氧保持NAD与NADH适当比例时，丙酮酸就转变为乙酰辅酶A，乙酰辅酶A进入
2、三羧酸循环， 每一分子糖完全氧化产生38个ATP分子。,糖原 葡萄糖丙氨酸 6-磷酸果糖1，6二磷酸果糖 丙酮酸 乳酸磷酸烯醇式丙酮酸氨基酸 脂肪酸 草酰乙酸乙酰辅酶A草酸,三羧酸循环,丙酮酸的代谢,乳酸脱氢酶,丙酮酸脱氢酶 复合体,丙酮酸 羧化酶,果糖-1，6 二磷酸酶,磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶,磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶,乳酸生成过多,组织氧供不足：CO中毒组织灌注不足 ：休克、高血压伴发的心脏损伤（包括心肌肥大、心功能障碍）应激致高儿茶酚胺血症组织中毒性缺氧：某些药物、毒物,在缺氧的情况下,NADH蓄积，抑制了乙酰辅酶A的形成，使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸，结果每一分子糖的代谢仅产生2个A
3、TP分子。 这就导致了乳酸大量生成和ATP形成减少。 因此过量的乳酸蓄积是缺氧严重程度的敏感、早期、定量指标。,糖原 葡萄糖丙氨酸 6-磷酸果糖1，6二磷酸果糖 丙酮酸 乳酸磷酸烯醇式丙酮酸氨基酸 脂肪酸 草酰乙酸乙酰辅酶A草酸,三羧酸循环,丙酮酸的代谢,乳酸脱氢酶,丙酮酸脱氢酶 复合体,丙酮酸 羧化酶,果糖-1，6 二磷酸酶,磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶,磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶,Basal lactate production,0.13 mmol/ kg/hr,0.14 mmol/ kg/hr,0.18 mmol/ kg/hr,0.11 mmol/kg/hr,0.11 mmol/ kg/hr,
4、Total = 1290 mmol / 24 hours for 70 kg,乳酸清除,机体对乳酸的基础生成率和转化率处于一种平衡状态，体内乳酸的升高应归结于乳酸生成增加和/或肝脏代谢乳酸能力及肾的最大转化能力降低。,糖异生途径：乳酸以糖原的形式储存，机体可以通过糖异生补充血糖 （肝和肾脏皮质）,三羧酸循环途径：进入线粒体氧化功能，在肝、肾中进行,经肾脏分泌排出,肝肾功能的维持得保证充足的组织灌注量和动脉血氧含量，因此心脏和肺在乳酸清除过程中也发挥了间接的作用。,乳酸的清除,Hyperlactataemia ( 2mmol/L),主要内容,乳酸的代谢乳酸中毒的分类高乳酸血症和脓毒症休克的关系,
5、乳酸中毒的分类,A型(有组织低氧血症的临床证据),休克(心源性、脓毒性、低血容量性) 局部低灌注(肢体和肠系膜缺血) 严重低氧血症 CO中毒 严重哮喘,B1(与基础疾病有关的乳酸中毒),糖尿病 肝病 恶性肿瘤 脓毒症 嗜铬细胞瘤 维生素B1缺乏症,B2(由药物和毒素引起的乳酸中毒),乙醇 甲醇 乙烯乙二醇 果糖山梨醇 木糖醇 水杨酸盐 对乙酰氨基酚 肾上腺素 麻黄碱 间羟舒喘宁 氰化物硝普钠异烟肼 丙烯乙二醇,B3(由先天代谢障碍导致的乳酸中毒),葡萄糖6磷酸酶缺乏症 1, 6-二磷酸果糖酶缺乏症 丙酮酸羧化酶缺乏症 丙酮酸脱氢酶缺乏症 氧化磷酸化酶缺乏症,其它,D-La(右旋异构体乳酸中毒)
6、低血糖,主要内容,乳酸的代谢乳酸中毒的分类高乳酸血症和脓毒症休克的关系,脓毒症休克与乳酸酸中毒,内毒素和其他细菌产物，导致机体炎症介质和血管活性物质的合成和释放。影响血管舒缩张力，微血管通透性增加，有效循环血容量和心输出量降低，血压下降。 交感神经活性增高导致血管收缩和选择性皮肤及内脏器官血流量下降 ，乳酸产生增加。 肝门脉血流量的降低，肝脏对乳酸的摄取减少。,脓毒症休克与乳酸酸中毒,细菌释放过多毒素，线粒体内NADH/NAD+增高，磷酸甘油醛脱氢酶活性降低，其催化形成还原产物增多，乳酸盐生成增加。 组织低灌注氧供减少， 导致呼吸链功能和氧化磷酸化障碍 ，乳酸生成增加和清除减少。,成人严重感染
7、与感染性休克血流动力学监测与支持指南,血乳酸 严重感染与感染性休克时组织缺氧使乳酸生成增加。 血乳酸持续升高与APACHE 评分密切相关,感染性休克病人如血乳酸 4mmol/L,病死率80% ,因此乳酸可作为评疾病严重程度及预后的指标之一。,411名患者分析严重脓毒症和脓毒症休克患者的风险因素,其中关于血浆乳酸值结果如下：,生存组,死亡组,血乳酸值 mmol/L,4.7（3.4-6.4）,5.4（4.1-8.2）,结果表明乳酸清除水平与患者死亡率相关，血乳酸水平越高，死亡风险越大。,Drumheller, B. C., et al. (2016). “Risk factors for mort
8、ality despite early protocolized resuscitation for severe sepsis and septic shock in the emergency department.“ J Crit Care 31(1): 13-20.,严重脓毒症或脓毒症休克患者血乳酸水平2.5mmol/L的院内28天死亡率是血乳 酸值2.5mmol/L患者的2.9倍。结果表明血乳酸的监测可以帮助对脓毒症休克患者进行危险分层，及时指导治疗。Filho, R. R., et al. (2016). “Blood Lactate Levels Cutoff and Morta
9、lity Prediction in Sepsis- Time for a Reappraisal? A Retrospective Cohort Study.“ Shock Publish Ahead of Print.,血乳酸水平,院内28天死亡率,2.5mmol/L,2.5mmol/L,16.9%,5.8%,脓毒症休克患者血乳酸水平与死亡率的关系,血乳酸水平与患者死亡率成直线相关,Trzeciak, S., et al. (2007). “Serum lactate as a predictor of mortality in patients with infection.“ Inte
10、nsive Care Med 33(6): 970-977,成人严重感染与感染性休克血流动力学监测与支持指南,仅以血乳酸浓度尚不能充分反映组织的氧合状态,如合并肝功能不全的病人,血乳酸浓度明显升高。 动态监测乳酸浓度变化或计算乳酸清除率可能是更好的监测指标 高乳酸时间( lactime)的概念,即乳酸 2mmol/L所持续时间。 严重感染与感染性休克时应该监测动脉血及乳酸清除率的变化（C级）,脓毒症休克时监测血乳酸的意义,乳酸的产生与清除是动态的过程，动态监测乳酸并观察乳酸随时间变化曲线可以帮助及时发现病情变化： 乳酸水平下降病情逐渐好转； 乳酸持续增高或突然增高病情恶化； 乳酸急剧增高预后不
11、良,乳酸清除率（初始乳酸值复测血乳酸值）/ 初始乳酸值x100% 高乳酸时间( lactime)乳酸 2mmol/L所持续时间,乳酸清除率,229个重症脓毒症和脓毒症休克病人，根据24-48h内的乳酸清除率将患者分为两组：院内30天的死亡率对比结果如图：,结果说明:乳酸清除率低与死亡率高相关，乳酸清除率可以指导脓毒症休克患者的后期治疗。,Chertoff, J., et al. (2016). “Prognostic utility of plasma lactate measured between 24 and 48 h after initiation of early goal-dir
12、ected therapy in the management of sepsis, severe sepsis, and septic shock.“ J Intensive Care 4: 13.,同样说明:乳酸清除率低的患者死亡率高，并且乳酸清除率还可以指导将患者进行危险分层。,Bhat, S. R., et al. (2015). “Lactate Clearance Predicts Survival Among Patients in the Emergency Department with Severe Sepsis.“ West J Emerg Med 16(7): 1118
13、-1126.,207个严重脓毒症和脓毒症休克病人，分为两组：乳酸清除组和非清除组，试验结果如图：,以6h和24h乳酸清除率（Lactate clearance，LC）为观察目标,存活组,死亡组,6h LC,24h LC,31.4%,51%,9.3%,12%,结论：乳酸清除率可用于判断脓毒症休克患者预后。,Ha, T. S., et al. (2016). “Lactate clearance and mortality in septic patients with hepatic dysfunction.“ Am J Emerg Med 34(6): 1011-1015.,乳酸清除率对评估预
14、后的临床价值,李文雄等对脓毒性休克病人存活组和死亡组初始血乳酸浓度比较，发现两组差异无统计学意义（P0.05），但动态观察则发现存活组血乳酸值逐步降低到正常，而死亡组则持续升高。 王东浩分析了247例重度脓毒症病人的初始血乳酸浓度和入ICU 12h后乳酸清除率与最终转归的关系，发现存活组与死亡组的初始血乳酸浓度比较，差异无统计学意义（P0.05），但存活组的乳酸清除率明显高于死亡组 Levraut等前瞻性观察了56例血乳酸正常或轻度增高的脓毒症病人，分析其乳酸清除率与28d病死率之间的关系，发现存活者的乳酸清除率明显高于死亡者（0.005），说明乳酸清除率低是预后不良的独立预测因子,血乳酸水乎
15、还存有一些局限性,肝功能不全的sepsis病人，血乳酸浓度明显高于同等应激水平而肝功能正常的感染病人。这与不同肝功能状态下乳酸的合成及清除速度不同、丙酮酸代谢障碍等有关。 ICU内许多常用药物和成分会影响乳酸检测，如应用扑热息痛，维生素C，人绒膜促甲状腺激素，阿司匹林，胆红素。,早期有研究表明24%-34%脓毒症和脓毒症休克患者血乳酸水平在参考值范围内，导致这一现象的可能原因有以下几个方面： 疾病尚处于早期，此时虽然患者有脓毒症表现，但组织灌注尚且良好。 肝脏对乳酸的清除能力代偿性升高，血乳酸增高会激活肝脏和骨骼肌细胞中的糖异生途径，将乳酸转变为葡萄糖，所以即便血乳酸在正常范围，但患者脏器已处于缺血缺氧状态。具体原因还有待进一步研究。Arnold, R. C., et al. (2009). “Multicenter Study of Early Lactate Clearance as a Determinant of Survival in Patients with Presumed Sepsis.“ Shock 32(1): 35-39,38,谢谢！,
