1、第八章 抗生素(Antibiotics)定义 抗生素是 微生物 （细菌、放线菌、真菌等）的 次级代谢产物 ，或 化学合成 的 相同结构或结构修饰物 ，在 低微浓度 下对各种 病原性微生物或肿瘤细胞 有 选择性杀灭、抑制作用 。 共生拮抗 自然现象，进化产物。分类 不同的目的和需要 根据抗生素的生物来源 根据抗生素作用对象分类 根据抗生素化学结构分类 根据抗生素作用机制分类 根据抗生素的生物来源 细菌： 多肽类抗生素、多粘菌素、（短）杆菌肽。 真菌： 青霉素、头孢菌素、灰黄霉素。 放线菌： 数量多范围广，四环素类，大环内酯类， 氨糖类。 植物： 黄连素、常山碱、白果酸等。 动物： 红血球素、鱼素
2、等。根据抗生素作用对象 抗 G+菌： 青霉素、万古霉素、杆菌肽、林可霉素。 抗 G-菌： 链霉素、多粘菌素等。 广谱： 四环素类、头孢类、红霉素、氯霉素、卡那霉素。 抗真菌： 制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素等。 抗肿瘤： 丝裂霉素、博来霉素、阿霉素等。 抗病毒：抗原虫 阿糖腺苷、他利霉素、盐霉素、阿弗米丁 抗结核分枝杆菌： 链霉素、环丝氨酸、利福霉素等。根据化学结构分类 - 内酰胺：青霉素类、头孢类、棒酸类、单环 - 内酰胺类 四环素类：四环素、金霉素、强力霉素等。 氨糖类：卡那霉素、链霉素、庆大霉素、西素米星等 大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。 多烯大环类：制霉菌素、两性霉素 B等。
3、 聚醚多肽类：多肽菌素、放线菌素、杆菌肽等。 苯烃基胺类：氯霉素、甲砜霉素等。 蒽环类及其它：阿霉素、磷霉素、环丝氨酸等。根据抗生素作用机制分类 抑制细胞壁合成：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素。 影响细胞膜功能：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素 B等 抑制和干扰蛋白质合成：四环类、氨基糖苷类、大环内酯类 抑制细胞核酸合成：利福霉素类、丝裂霉素、博来霉素等。 抑制细菌生物能：竹桃霉素、短杆菌素。耐药性 1）突变产生（天然）耐药性 染色体遗传基因介导的耐药。2）质粒介导（获得）耐药性。 天然耐药性 X射线、氮芥等物理、化学因素诱发突变 。遗传基因 DNA自发变化，此种情况为多。 基因突变率极低，每分裂
4、 105 109代才有一次突变出现。 突变产生的耐药性一般只对一种或两种类似的药物耐药，且比较稳定。其生长、分裂变慢，与其他细菌的竞争力减弱，在临床上居次要地位。 2.质粒介导的（获得）耐药性 耐药质粒分 结合型 (conjugative plasmid)和非结合型 (nonconjugative plasmid)两种。在微生物间通过转化 (transformation)、 转导 (transduction)、 接合 (conjugation)、 易位 (translocation)或转座(transposition)等方式转移。 转座方式可使耐药因子增多，是造成多重耐药性的重要原因，并易于传
5、播，在临床上占有重要的地位。 质粒是染色体外的 DNA， 耐药质粒广泛存在于革兰阳性菌和阴性菌中，几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，通过耐药质粒传递的耐药现象最为常 。 细菌对抗生素的耐药机制 产生水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素使之失去生物活性； 抗生素作用的靶位突变使抗生素无法发挥作用或与抗生素的亲和力下降； 细菌细胞膜渗透性的改变，或其他有关特性如细菌菌膜（ biofilm） 的形成，使抗生素无法进入胞内； 依赖于能量的主动转运（主动外排， active efflix） 机制，即能够将已经进入胞内的药物泵出胞外。 - 内酰胺类抗生素（ - Lactam Antibiotics
6、）定义 分子中含有 - 内酰胺环的抗生素 青霉素类、头孢菌素类、单环 - 内酰胺类、青霉烯类、碳青霉烯类及 - 内酰胺酶抑制剂。 开发最早、品种最多、临床应用最广、研究最活跃。 抗菌作用机理 与青霉素结合蛋白 (PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。2. 激活细菌自溶酶。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细胞壁合成、形态维持和糖肽结构调整功能。不同细菌其细胞膜上的 PBPs组成和数量不同，不同的 - 内酰胺类抗生素可与不同的 PBPs结合。 粘肽 结构 网状结构的肽聚糖 N-乙酰葡糖胺（ Glc-NAc） 和 N-乙酰胞壁酸（ Mur-NAc）转肽反应耐药机制 1
7、. -内酰胺酶的水解机制2. -内酰胺酶的牵制机制3. PBPs发生改变4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变5. 细菌自溶酶减少抗菌作用影响因素1. 穿透屏障2. 酶水解屏障3. 和 PBPs 的亲和力一、青霉素类 青霉素 G 6-氨基青霉烷酸 青霉素 V（ Penicillin V） 3个手性碳原子，绝对构型为 3S、 5R、 6R 可供化学修饰的部位6氨基、 6位及 3位羧基6氨基为最主要修饰部位 6位引入甲氧基、甲酰胺，增加 -内酰胺环空间位阻，不易为酶所水解，耐酶抗生素。3位羧基根据前药原理将其酯化以克服羧基亲水性强、口服吸收差的不足，提高口服吸收和生物利用度。 构效关系1、酰基 位连接吸
8、电子基团耐酸 阿度西林（ Azidocillin） 2、引入空间位阻大的基团，可保护- 内酰胺环免遭酶的水解 美西林（ Mecillinam） 化合物 编号药 物名称 R1 R24 阿度西林 H5 甲氧西林 H6 萘 夫西林 H8 苯 唑 西林 H9 三苯甲基青霉素 H酰基 位引入亲水性极性基团 分子极性 ，细胞膜的通透性 ，易于透过 G-菌的细胞膜，成为广谱青霉素， 10 氨 苄 西林 H11 羧苄 西林 H12 磺 苄 西林 H杂环替代苯环抗 G-菌活性增强。 13 替卡西林H14 美洛西林 H15 阿帕西林H16 哌 拉西林H二、头孢菌素类 （Cephalosporins） 基本骨架头孢
9、烯，四元的 - 内酰胺环和六元的氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环稠合体系， - 内酰胺环张力比青霉素类的小，3， 4位的双键可与环氮原子的未共用电子对共轭， 头孢菌素类比青霉素类相对稳定。 头孢菌素的分类及特征 药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶 稳定性肾毒性 临床用途第一代 噻吩、 唑啉氨苄、 拉啶G+菌 部分稳定 较大 耐药金葡菌感染第二代呋辛、 孟多 克洛G+菌、 G-菌厌氧菌 稳定 低 G-菌感染第三代噻腭、 他定曲松、 哌酮G+菌、 G-菌厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定 无尿路感染严重感染第四代吡腭、 匹罗 G-杆菌 较高稳定 无 替代第三代用于 G-菌感染1 可供化学修饰的部位1)
10、7氨基上的酰基侧链，决定了头孢菌素类抗生素的抗菌活性、抗菌谱、酶稳定性，对药物在体内的吸收、分布、代谢等也有一定的影响。2) 3位基团的改变，主要扩大抗菌谱及影响药物的吸收、分布、代谢，可提高抗菌活性。3) 1位的硫原子，利用电子等排原理以氧原子、碳原子替代，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提高抗菌活性。构效关系 （ 1） 7 氨基上的酰基侧链 酰基 位引入基团的极性与抗绿脓杆菌活性成正比。头孢孟多（ 23）、第三代的头孢哌酮（ Cefoperazone, 31）头孢磺啶（ Cefsulodin, 32）， 头孢孟多 头孢哌酮 头孢磺 啶构效关系 （ 1） 7 氨基上的酰基侧链 头孢
11、呋辛（ 25）酰基 位顺式甲氧亚氨基增加了空间位阻，对 - 内酰胺酶稳定。而头孢替安（ 24）侧链中氨基噻唑可增强对革兰阴性菌细胞膜的渗透性，对革兰阴性菌抗菌活性强。 头孢呋辛 CH2OCONH2 1980头孢噻肟 CH2OCOCH3 1980头孢 他啶1983头孢替安 1981 7 氨基上的酰基侧链 2-(2-氨基噻唑 -4-基 )-(Z)-2-甲基亚胺基乙酰基侧链（氨噻肟侧链）综合了头孢呋辛、头孢替安侧链的优点，在提高对 - 内酰胺酶的稳定性、增强抗革兰阴性菌活性的同时，氨噻肟侧链的导入还增加了药物对 PBPs的亲和力，成为研究开发第三和第四代头孢菌素时最常选用的酰基侧链 。构效关系 （
12、2） 3位 头孢 3位的乙酰氧甲基，体内被非特异性酯酶代谢失活的位点。 3位被氢、甲基、乙烯基和卤素等取代改善药物的药物动力学特性，提高口服吸收率，原药型口服头孢菌素。 3位各种杂环的引入使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。 3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环，使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力，与 - 内酰胺酶的亲和力很低，对多种 - 内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，活性更强。第四代头孢菌素的特征 第四代头孢菌素化合物 编号药 物名称 R1 R2 上市年份28 头孢 匹 罗 199229 头孢噻 利 199838 头孢 吡 肟 199439 头孢唑兰 1995邻苯二酚结构 邻苯二酚结构可与铁离子螯合，类似于细菌为摄入铁离子而分泌的铁离子螯合物（ siderophore-like moieties）。 引入邻苯二酚结构有可能使细菌错误识别，借助细菌的铁离子转运系统进入细菌体内，克服细菌因细胞膜通透性降低而产生的耐药性，对耐药菌有效。
