1、 1 印行年月 94 年 10 月 本標準非經本局同意不得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 類號 ICS 11.100 T5013-1414393-14 經濟部標準檢驗局印行 公布日期 修訂公布日期 94 年 3 月 25 日 年月日 (共 10 頁 )醫療器材生物性評估第 14 部：陶瓷降解產物之鑑別及定量 Biological evaluation of medical devices Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics 1. 適用範圍 本標準規定兩種方法來獲得
2、陶瓷 (包括玻璃 )降解產物的溶液，作為定量分析用。本標準也定訂溶液分析的指引以便鑑別降解產物。因為本標準的一般性，當可取得產品更接近實際使用條件下之降解產物生成的特定標準時應優先予以考慮。 本標準僅考量陶瓷在體外試驗過程中因陶瓷化學解離所產生的降解產物，不包括利用機械應力或外在 能量引起的降解。 CNS 13765 牙科用陶瓷 及 ISO 9693Metal-ceramic dental restorative systems涵蓋化學降解試驗，但並未處理降解產物分析。 因為使用在醫療器材上的陶瓷範圍及對結果的準確度與精密度的不同要求，所以並未指定特定的分析技術。此外，本標準對降解產物可接受的
3、程度並未提出特定要求。 雖然這些材料預定在生物醫學上應用，但本標準未規範這些降解產 物的生物活性。 2. 用語釋義 本標準之用語除依 CNS 14393-1醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗及CNS 14393-9醫療器材生物性評估第 9 部：潛在降解產物之鑑別及定量分析架構之規定外另作下述 之 定義： 2.1 陶瓷 (ceramics)：一般為結晶材料，物理性質為非金屬且化學性質為無機物。 2.2 胚盤 (blank disc)：未塗佈任何材質的圓形板，由器材成品的基底材料所構成。 2.3 殘留物 (retentate)：過濾後留在濾紙上的未溶固狀物。 2.4 濾液 (filtrate
4、)：通過濾紙的溶液。 3. 試驗步驟 3.1 原理 本標準有二種試驗。第一種是在低 pH 值下的極端溶液試驗 (參見第 3.4 節 )，作為大多數陶瓷的篩檢，以觀測 可能的降解產物。第二種是模擬常見的體內 pH值。使用這些試驗方法的決策流程如圖 1 所示。 塊狀或顆粒狀的陶瓷及陶瓷披覆須使用本標準的試驗法。 當使用不同於本標準所建議的試樣或溶液體積時，須提供完整證明。 2 CNS 14393-14, T 5013-14 是開始5克可以完全溶解在 100 ml極端溶液中嗎？是執行極端測試10克置入溶液中否否執行模擬測試報告完成材料有溶解嗎？5克置入溶液中圖 1 極端溶液試驗及模擬溶液試驗的決策流
5、程圖 (細節參見本文 ) 3.2 牙科器材試驗 3.2.1 通則 本標準用以模擬曝露至組織環境的最差情況。對曝露在口腔的牙科陶瓷如陶瓷鑲面材料 )， CNS 13765腔的牙科器材 (如牙科植入物3.2.2 曝露在口腔的牙科器材的試驗法對於曝露在口腔的牙科器材，須使用方法作為極端溶液試驗。3.2.3 樣品特性 樣品的特性如第 3.4.4 節所描述。假如樣品密度大於及樣品 平均表面粗糙度 (R幾何量測 須要 低表面粗糙度，以避免過度低估表面積。 3.2.4 分析 供 分析 用的濾液須以第 3.4.7.65g 是否可以完全溶解在 100ml 極端溶液中？ 是否有任何材料溶解？ gg進行極端溶液試驗
6、進行模擬溶液試驗(例規範更適當的試驗環境。然而，非曝露在口)，須使用本標準第 3.4 節的規定。 CNS 13765 標準中的第 7.4 節所定的99 %理論最大密度時，a)小於 5 m，則以直接幾何量測來計算表面積。 節至第 3.4.7.11 節所述的方法與殘留物分離。 3 CNS 14393-14, T 5013-14 3.3 一般試驗技術 3.3.1 質量測定 測定質量時使用的天秤的準確度不得低於 0.0005 g。所有質量測定須 6 重複。 3.3.2 乾燥技術 在 (100 2)溫度的烘箱中乾燥直到每次測定的質量變化小於 0.1%。通常是以乾燥過夜及隔天每 2 h 秤重方式進行。 3
7、.4 極端溶液試驗 3.4.1 原理 極端溶液試驗是在低 pH 值的檸檬酸緩衝液下進行。在此 pH=3 定義為使用時最差狀況的環境。器材曝露於 pH 3 的環境時，須使用另一種更低 pH值的溶液及提 出證明。若極端溶液與試樣間有化學反應時，須證明及執行另一種相似 pH 值的極端試驗。 3.4.2 應用範圍 此項試驗適用於所有陶瓷。應注意的是所有材料在低 pH 值的降解機制不同於材料在血液 pH 值( pH 大約 7.35 7.45)。儘管如此，作為可產生可能的降解產物的 極端 條件，此種嚴格的試驗可以當作大部分材料的篩檢法。 通常材料在溶液中將會溶解到 其最大溶解度，為加速溶解至最大溶解度，此
8、試驗是在顆粒狀試樣上進行 (參見第 3.4.3.3 節 )。 3.4.3 極端試驗樣品之製備 3.4.3.1 樣品形態 依據材料預定的使用方法，從製造的樣品中將樣品作成顆粒狀。假如樣品是陶瓷塗佈，則將其從基底材料上分離，顆粒化成適當大小。在某些情況下 (如薄膜 )，無法取得足夠的陶瓷材料來進行極端試驗，此時可以使用縮減比例試驗，使用每 20 mL 試驗溶液有 1 g 的比例方式來製備樣品，如此做時質量 測定的精密性及準確度須按比例適當縮小並證明以符合另一種樣品量。 3.4.3.2 顆粒化 須使用碳化鎢研缽及杵研磨成 顆粒 。 3.4.3.3 篩選 使用乾過篩法，(如 ISO 3310-1Tes
9、t sieves-Technical requirements and testing-Part 1-Test sieves of metal wire cloth所描述的方法)，顆粒狀的樣品須通過 400 m 篩網但無法通過 315 m 篩網。 若無法產生此種大小的顆粒 (例如：由於鍍層研磨 )，則可以使用小於本標準定義的顆粒大小並報告之。 備考：使用的顆粒尺寸小於本節指明的大小時，可能會導致溶解度增加，因此不預期會減少溶解產物的產量，且不預期會影響生物安全性危害分析。 3.4.3.4 樣品製備 4 CNS 14393-14, T 5013-14 起始材料的質量依材料的溶解度而定，溶解度測定
10、列 於第 3.4.4.3 節。 低溶解度顆粒狀材料，須使用 (5.00 0.05)g。 高溶解度顆粒狀材料，須使用 (10.00 0.05)g。 3.4.4 極端試驗樣品特性分析 3.4.4.1 表面積特性分析 依適當方法使用氣體吸附法分析樣品特性。 3.4.4.2 密度 依 ISO 5017Dense shaped refactory products-Determination of bulk density, apparent porosity and true porosity分析樣品密度。 3.4.4.3 溶解度特性分析 由製造商或其他來源取得的材料資訊，材料特性須以下列方式分成 “
11、高 “或 “低 “溶解度材料。 參考圖 1 的決策流程圖。 假如 (5.00 0.05)g 材料，如在第 3.4.7.1 節至第 3.4.7.5 節描述的試驗過程，預期可全部溶解在 100 mL 溶液中，材料須視為高溶解度。 假如 (5.00 0.05)g 材料不預期全部溶解在 100 mL 溶液中，材料須視為低溶解度。 若是資訊無法取得，材料須視為高溶解度材料。 3.4.4.4 微結構及 X-射線特性分析 須以 X-射線繞射儀執行 X-射線繞射，其 2解析度及再現性須優於0.02微結構分析須符合 CNS 13315骨科體內植入物 -氧化鋁陶瓷材料之規範。 3.4.5 試驗設備 3.4.5.1
12、 試驗容器 須使用 250 mL 聚丙烯或高密度聚乙烯容器。每一次試驗須使用乾淨的樣品容器，不可使用玻璃容器，因為玻璃會污染試驗溶液。 3.4.5.2 Bchner 漏斗 須使用適合的 B chner 或類似的漏斗過濾未溶解的顆粒。 3.4.6 檸檬酸緩衝溶液 須新鮮製備檸檬酸緩衝溶液，在 (37 1)溫度下溶液的 pH 為 3.0 0.2。溶液配製如下： 在 1000 mL 量瓶中 溶解 21 g 一水合檸檬酸於 500 mL 水中 (符合 CNS 3699 化學分析用水 參考 1，表中 2 級水 )，加 200 mL 的 1 mol/L 氫氧化鈉溶液，加水 (符合 CNS 3699，參考
13、1，表中 2 級水 )至 1000 mL 刻度。 取 40.4 mL 此溶液與 59.6 mL 的 0.1 mol/L 鹽酸混合以產生有緩衝能力的檸檬酸溶液。 3.4.7 試驗步驟 3.4.7.1 將不含頂蓋的容器稱重。 5 CNS 14393-14, T 5013-14 3.4.7.2 將含樣品的容器稱重，扣除容器的質量即為樣品質量。 3.4.7.3 加 (100 1)mL 檸檬酸緩衝溶液。務必小心確保整個樣品都與溶液接觸。 3.4.7.4 含樣品的容器置於 (37 1)溫控下 (120 1)h，在 2 Hz 頻率下以縱向或圓形運動方式攪拌。假如試樣在 120 h 前完全溶解，則終止試驗，將
14、時間記 錄在試驗報告中。 3.4.7.5 取出含樣品的容器，將其冷卻至室溫。 3.4.7.6 稱量過濾介質 (例如濾紙 )以測定無殘留物時的質量。 3.4.7.7 樣品經過濾，保留濾液以供分析。濾液不應該儲存在玻璃容器中。 3.4.7.8 以少量的水 (符合 CNS 3699，參考 1，表中 2 級水 )潤洗過濾介質及殘留物三次，以移除檸檬酸緩衝溶液。 3.4.7.9 將樣品及含殘留物的過濾介質乾燥到恆量 (參見第 3.3.2 節 )。 3.4.7.10 將含殘留物的過濾介質稱重，扣除不 含殘留物的過濾介質之質量即為殘留物的質量。 3.4.7.11 樣品質量與殘留物質量的差異即為被溶解的材料質
15、量。 3.5 模擬溶液試驗 3.5.1 原理 模擬溶液試驗是在 pH7.4 0.1 的緩衝溶液， (如第 3.5.6 節所定義 )。此溶液模擬人體正常 pH 值。 3.5.2 應用範圍 此項試驗適用於所有陶瓷。 備考：此試驗法的降解機制可能與極端溶液試驗法不同。 3.5.3 模擬試驗的樣品形態 3.5.3.1 有塗佈的陶瓷 3.5.3.1.1 胚盤 試樣須在胚盤上製備成塗佈層。 胚盤須為直徑 (36 1)mm，厚度為 (2 0.1)mm，使用與器材成品相同的基底材料及製備技術。 3.5.3.1.2 有塗佈的胚盤 使用 製造器材成品時所用的塗佈技術來塗佈胚盤的所有表面。 備考：因為 表面積 對體
16、積比減少，使用這方法時，試驗的靈敏度也會減低。 3.5.3.2 所有其他陶瓷 使用器材成品的生產製造法所得的樣品，利用第 3.4.3.2 節及第 3.4.3.3節的方 式將試樣製成顆粒狀。 3.5.4 模擬試驗的樣品特性分析 3.5.4.1 通則 須對於塗佈樣品 記錄 表面積、微結構及 X-射線特性分析。對於所有其他陶瓷，記錄密度、表面積、微結構及 X-射線特性分析。 6 CNS 14393-14, T 5013-14 3.5.4.2 密度 依 ISO 5017 分析 樣品 密度。 3.5.4.3 微結構及 X-射線特性分析 須以 X-射線繞射儀進行 X-射線繞射。其解析度及再現性須優於 0.
17、02微結構分析須符合 ISO 6474Implants for surgery-ceramic materials based on high purity alumina規範。 3.5.4.4 表面積特性分析 依 適當 方法使用氣體吸附法分析樣品特性。 3.5.5 試驗設備 3.5.5.1 試驗容器 須使用 250 mL 聚丙烯或高密度聚乙烯容器。每一次試驗須使用乾淨的樣品容器，不可使用玻璃容器，因為玻璃會污染試驗溶液。 3.5.5.2 Bchner 漏斗 須使用適合的 B chner 或類似的漏斗過濾未溶解的顆粒。 3.5.6 緩衝溶液 須新鮮配製 TRIS-HCl 的緩衝溶液，配製方式是
18、將 13.25 g 三甲醇胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)溶解在 500 mL 水中 (符合 CNS 3699，參考 1，表中 2 級水 )，在 (37 1)溫度下，以適量的 1 mol/L 鹽酸調整 pH值到 7.4 0.1。加水 (符合 CNS 3699，參考 1，表中 2 級水 )至 1000 mL。 3.5.7 鍍層盤試驗步驟 3.5.7.1 通則 塗佈與未塗佈的圓盤曝露至模擬試驗液以便測定在模擬試驗條件下是否產生降解產物。 3.5.7.2 胚盤試驗 3.5.7.2.1 將胚盤置入試驗容器內進行曝露試驗。 3.5.7.2.2 加 (100 1)
19、mL 緩衝溶液到含胚盤的試驗容器中，須小心確保整個胚盤都與溶液接觸。 3.5.7.2.3 含胚盤的容器置於 (37 1)溫度控制槽內 (120 1)h，須在 2 Hz 頻率下以縱向或圓形方式攪拌。 3.5.7.2.4 取出含樣品的容器，將其冷卻至室溫。 3.5.7.2.5 過濾溶液，保留濾液以備分析 (參見第 4 節 )。 3.5.7.3 塗佈盤試驗 3.5.7.3.1 對每一試樣，將塗佈盤質量減去胚盤質量即得陶瓷塗佈的質量。 每一個胚盤在塗佈前後均稱重，以測定塗佈質量。 3.5.7.3.2 將塗佈盤置入試驗容器內進行曝露試驗。 3.5.7.3.3 加 (100 1)mL 緩衝溶液至塗佈盤的試
20、驗容器中，須小心確保整個塗佈盤都與溶液接觸。 3.5.7.3.4 含塗佈盤的容器置於 (37 1)溫度控制槽內 (120 1)h，須 在 2 Hz 7 CNS 14393-14, T 5013-14 頻率下以縱向或圓形方式攪拌。 3.5.7.3.5 取出含樣品的容器，將其冷卻至室溫。 3.5.7.3.6 稱量過濾介質 (例如濾紙 )。 3.5.7.3.7 過濾溶液，保留濾液以備分析 (參見第 4 節 )。 3.5.7.3.8 以少量的水 (CNS 3699，參考 1，表中 2 級水 )潤洗過濾介質及殘留物三次。 3.5.7.3.9 將塗佈盤及含殘留物的過濾介質乾燥至恆量。 3.5.7.3.10
21、 將含殘留物的過濾介質稱重，扣除不含殘留物的過濾介質的質量即為殘留物的質量。 3.5.7.3.11 塗佈原始質量與殘留物質量差即為被溶解的材料質量。 3.5.8 試驗步驟 (所有其他陶瓷 ) 3.5.8.1 將不含頂蓋的容器稱重。 3.5.8.2 將含樣品容器稱重，扣除容器的質量即為樣品質量。 3.5.8.3 加 (100 1)mL 緩衝溶液。須小心確保整個樣品都與溶液接觸。 3.5.8.4 含樣品的容器置於 (37 1)溫控下 (120 1)h，須在 2 Hz 頻率下以縱向或圓形方式攪拌。假如試樣在 120 h 前完全溶解，則終止試驗，將時間記錄在試驗報告中。 3.5.8.5 取出容器及樣品
22、，將其冷卻至室溫。 3.5.8.6 稱量過濾介質 (例如濾紙 )測定無殘留物的質量。 3.5.8.7 樣品經過濾保留濾液供分析。濾液不應該儲存在玻璃容器中。 3.5.8.8 以少量的水 (CNS 3699，參考 1，表中 2 級水 )潤洗過濾介質及殘留物三次。 3.5.8.9 將樣品及含殘留物的過濾介質乾燥至恆量 (參見第 3.3.2 節 )。 3.5.8.10 將含殘留物的過濾介質稱重，扣除不含殘留物的過濾介質的質量即為殘留物的質量。 3.5.8.11 樣品質量與殘留物質量的差即為被溶解的材料質量。 4. 濾液之分析 4.1 通則 溶液之 定性 及定量分析須三重複。 分析技術上的試驗方法、操
23、作、準確度及精密度的種類廣泛且可替換。可能的話，應該使用感應耦合電漿光譜分析法 (ICP)分析樣品。其他試驗，如原子吸收光譜分析法 (AAS)，雖然幫助不大，可能在想要的濃度範圍上提供訊息。 4.2 濾液中化學物質或元素之分析 濾液中被分析的化學物質或元素應 包括已知存在材料中的化學組成，以及可能的不純物如 少量 的元素，其為原料中 常見的代替物與製造過程中的可能添加物。濾液的體積須 固定 在 125 mL 或 250 mL，視起始體積而定。使用較大體積時須予以證明。 4.3 分析方法的靈敏度 8 CNS 14393-14, T 5013-14 使用的分析方法須有足夠的靈敏度 ( 例如原子吸收
24、或質量光譜法 至少要有10-6)。 僅記錄在定量分析極限之上 所偵測到的化學組成，須依適當國際標準 (如果可取得 )記錄危險材料。 5. 試驗報告 在特性分析、試驗以及分析過程中依據本標準鑑定的所有資料須包含在試驗報告中： (a) 試驗機構； (b) 量測日期； (c) 聲明此試驗係依本標準 CNS 14393-14，及說明任何偏離此標準程序的 正當性； (d) 描述試驗材料包括批號； (e) 試驗型別： (1) 高溶解性 (2) 低溶解性 (3) 極端 (口腔內 ) (4) 極端 (CNS 14393-14) (5) 模擬 (f) 表面積 及方法； (g) 樣品密度、微結構及 X-射線繞射圖
25、譜； (h) 試驗期間； (i) 試驗結果： (1) 試樣質量 (2) 所加入溶液的體積 (3) 乾燥時間 (4) 殘留物質量 (5) 溶解材料的質量， (6) 濾液體積， (7) 化學分析及方法 (對於有塗佈的試樣，藉由塗佈與未塗佈 胚盤的濾液分析，區分陶瓷與基質的降解產物 )。 (8) 對濾液中鑑定出的每一元素，計算單位全部表面積溶解出的質量。 9 CNS 14393-14, T 5013-14 6. 參考文獻 1 ISO 9693, Metal-ceramic dental restorative systems 2 ISO 10993-17, Biological evaluation
26、 of medical devices- Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances using health-based risk assessment 3 ASTM C92, Standard Test Methods for Sieve Analysis and Water Content of Refractory Materials 4 ASTM D4780, Standard Test Methods for Determination of Low Surface Area of Cata
27、lysts by Multipoint Krypton Adsorption 5 ISO 6474Implants for surgery-ceramic materials based on high purity alumina 6 ISO 10993-16 Biological evaluation of medical devices Part 16:Toxicokinetic study design for degradation procbcbte and leachables 引用標準： 1 ISO 3310-1 Test sieves-Technical requiremen
28、ts and testing-Part 1-Test sieves of metal wire cloth 2 ISO 3696 Water for analytical laboratory laboratory use-Specification and test methods 3 ISO 5017 Dense shaped refactory products-Determination of bulk density, apparent porosity and true porosity 4 CNS 13315 骨科體內植入物氧化鋁陶瓷材料 5 CNS 13765 牙科用陶瓷 6
29、CNS 14393-1 醫療器材生物性評估第 1 部：評估及試驗 7 CNS 14393-9 醫療器材生物性評估第 9 部：潛在降解產物之鑑別及定量分析架構 8 CNS 14393-12 醫療器材生物性評估第 12 部：樣品製備及參考材料 相對應國際標準 ： CNS 10993-14 Biological evaluation of medical devices-Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics 10 CNS 14393-14, T 5013-14 中英文名詞對照
30、Apparent porosity 視孔隙率 Biodegradation 生物降解性 Blank disc 胚盤 Bulk density 體密度 Ceramics 陶瓷 Coating 塗佈 Dental implant stem 牙科植入物 Extreme solution 極端溶液 Extreme test 極端試驗 Filtrate 濾液 Finished device 器材成品 Granulation 顆粒化 In vitro 體外 In vivo 體內 Oral cavity 口腔 Retentate 殘留物 Scaled-down test 縮減比例試驗 Screen 篩檢 Sieve 篩 Simulation solution 模擬溶液 Sizing 篩選 Substrate material 基質 Tris(hydroxymethyl)aminomethane 三甲醇胺基甲烷 True porosity 真實孔隙率 Veneering 鑲面
