1、抗组胺药的机制与应用,陈志强老师 张怡萱 2016.07.25,组胺,由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从L-组氨酸合成而来, 通过其4 种组胺受体(H1 、H2 、H3 和H4)产生效应，主要储存于肥大细胞中。 Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？ 组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,组胺相关研究历史回顾,Modified from Simons FER. Antihi
2、stamines, Chapter 51, in Middletons Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003,1910 首次发现组胺,1937 合成第一个抗组胺药,1942 抗组胺药首次用于临床,1943 抗组胺药中枢系统不良反应首次报道,1955 阐明抗组胺药的抗变态反应作用,1981 第二代抗组胺药问世,1986 报道抗组胺药物的心血管不良反应,1991 H2受体克隆成功,1993 H1受体克隆成功,1998 H1 受体多态性阐述,1999 H3 受体克隆成功,2000 H4 受体克隆成功,组胺(HA),、组胺
3、生化结构、组胺的药理作用、组胺受体类型, 、组胺生化结构,1、化学结构为乙胺基咪唑，分子量为111Dalton； 2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、肝、 肌肉、 结缔组织 的肥大细胞和嗜碱性粒细胞）； 3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的脱羧作用而得； 4、新合成得HA主要与蛋白质结合，以无活性复合物形式储存于肥大细胞和碱性粒细胞中。,、组胺的药理作用,1、心血管系统 （1）心脏 激动心脏H1受体，减慢房室传导，增强心房肌收缩力；激动心脏H2受体，使心率加快，心室肌收缩力增强。（2）血管 激动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。血压下降，血管通透性增加。（3）血小板 血小板
4、膜上存在H1和H2受体。激动H1受体，可激活磷脂酶A2,介导花生四烯酸释放，调节血小板内Ca+水平，促进血小板聚集。激动H2受体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。最终效应取决于二者功能平衡变化结果。,、组胺的药理作用,2、外分泌腺 胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等其他外分泌增加； 3、平滑肌 刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性不同。健康人支气管平滑肌对组胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性可增强1001000倍，引起支气管收缩甚至痉挛，小剂量即可引起呼吸困难；胃肠平滑肌收缩，大剂量可引起腹泻；人子宫平滑肌对组胺不敏感，但孕妇发生变态反应时，可引起流产或早产。H2
5、受体引起舒张。,、组胺的药理作用,4、神经系统 刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛，这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原因； 刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺等介质，使血管收缩； 刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性促炎效应。,、组胺受体类型,1、H1受体（H1R） 主要分布于平滑肌和毛细血管壁，参与调节血管扩张、血管通透性、睡眠、记忆、血压、头痛、心动过速等。 ；2、H2受体（H2R） 主要分布于消化道分泌腺，与消化性溃疡发生有关；3、H3受体（H3R）主要分布于组胺能神经元表面, 参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放, 以及减轻皮肤瘙痒, 防止气道过度收缩等。4、H4受体（H4
6、R）主要分布于骨髓和外周造血细胞，主要是参与粒细胞的分化, 可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,组胺受体的功能,N Engl J Med 2004;351:2203-17.,抗组胺药,、概念与发展史、抗组胺药作用机制、理想的抗组胺药物标准、抗组胺药分类,、抗组胺药概念,指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体，从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。根据结合受体不同分为H1R拮抗剂、H2R拮抗剂和H3R拮抗剂。临床上常用H1R拮抗剂治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病
7、。,1910-1911: 组胺的发现,Henry Dale and Patrick Laidlaw 首次发现组胺,抗组胺药的研发历程,1937:第一个抗组胺药 问世,Etienne Fourneau 合成第一个抗组胺药(thymo-ethyl-diethylamine); 但因抗组胺活性弱、毒性反应强而未用于临床.,1942: 抗组胺药首次用于临床,Bernard N. Halpern 将首个抗组胺药物-苯海拉明(Antergan)用于临床.,H1抗组胺药的发展史,第二代,第一代,苯海拉明 扑尔敏,特非那定 1979,氯雷他定 1987,西替利嗪 1987,依巴斯汀 1990,非索非那定 19
8、95,地氯雷他定 2002,左西替利嗪 2002,依巴斯汀速溶片,1970,1980s,1990s,2000+,2005,目前有40多种H1抗组胺药应用于临床,阻断H1受体,抑制嗜酸性粒细胞的功能活动,抑制中性白细胞 产生LTB4,抑制过敏反应的 速发相,抑制过敏反应的 迟发相,作用机理双相抑制 抗敏抗炎,新一代抗组胺药, 、抗组胺药作用机制,抗组胺作用 经典机制 激动剂与反激动剂理论 非特异的抗炎作用 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质 对炎症细胞游走和激活的抑制 影响内皮细胞黏附分子的表达等, 、抗组胺药作用机制,抗组胺作用 经典机制 通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用 激动剂与反激动剂
9、理论 Hl受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活状态 正常情况下两者处于动态平衡，可以相互转化 组胺可以使活化型受体稳定，而抗组胺药使非活化型受体稳定 抗组胺药是反激动剂，可以在组胺缺乏的情况下实施对组胺受体活性的抑制,组胺受体激动剂,组胺受体激动药 是一类通过激动组胺受体而产生生物活性的药物,倍他司汀,主要激动H1受体，引起血管扩张，对毛细血管的扩张作用比组胺持久，但不增加毛细血管的通透性。 扩张心脑血管，尤其对椎动脉系统有明显的扩张作用，能显著增加心脑及周围循环流血量，改善血液循环 能松弛内耳毛细血管前括约肌，增加内耳血流量，减轻内耳淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。 还有对抗儿茶酚胺的
10、缩血管作用和抑制血小板聚集作用 主要用于治疗内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬化。也可用于急性性缺血性脑血管疾病、如脑栓塞、一过性脑供血不足等。 有口干 胃部不适 恶心 头痛 心悸 皮肤瘙痒等，可加重消化性溃疡，小儿禁用;消化性溃疡 支气管哮喘、嗜铬细胞瘤患者及孕妇慎用。,H1抗组胺药物是反向激动剂(inverse agonists) 而非拮抗剂(antagonists),N Engl J Med 2004;351:2203-17., 、抗组胺药作用机制,抗炎作用机制 非H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作用，抑制跨膜钙流出道活性和cAMP产生稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内
11、炎症介质的释放 HI受体依赖性，即通过抗组胺药与H1受体结合，通过细胞内一系列G蛋白偶联反应影响NFKB活性从而减少细胞内炎症因子的产生。, 、抗组胺药作用机制,有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例，其组织中以多形核细胞浸润为主，血中除存在组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的升高 抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广泛的抗炎症作用紧密相关 增加抗组胺药物的剂量。就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的抗炎症作, 、抗组胺药作用机制,西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷他定在治疗剂量下有抗炎症作用 咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用，通过拮抗白三烯代
12、谢而兼有独特的抗炎作用, 、理想的抗组胺药物标准,疗效可靠 安全性高 副作用小 无嗜睡副作用 起效迅速 服用方便 价格合理, 、抗组胺药分类,1、按照药理作用 2、按照药物结构,1、按照药理作用,抗组胺药根据其和组胺竞争的靶细胞受体不同分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂两大类（1983年发现第三个组胺受体H3）。常用的H1受体拮抗剂20世纪80年代以前为第一代，80年代以后为第二代，第二代H1受体拮抗剂的活性代谢产物制成的药物称为第三代H1受体拮抗剂。,1、按照药理作用,第一代 苯海拉明(苯那君) 氯苯那敏（扑尔敏）曲普利啶（克敏） 盐酸羟嗪（安泰乐） 盐酸异丙嗪（非那根）第二代 咪唑斯汀 西
13、替利嗪（仙特敏） 阿司咪唑（息斯敏）氯雷他啶 （克敏能、开瑞坦） 特非那丁（敏迪）等,盐酸苯海拉明,性质： 1.溶液呈弱酸性 2.苯海拉明纯品对光稳定 3.在碱性溶液中稳定，碱性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和-二甲胺基乙醇。 4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，甲苯酸及酚类物质。 5.被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2，3，5，6-四氯对苯醌，在水解得到2，5-二氯-3，5-二羟基对苯醌-共轭，紫外线吸收。 6.叔胺，与生物碱试剂反应。用途：苯海拉明为氨基酚类H1受体拮抗剂，用作抗过敏药，也用做晕动病的治疗，与8-氯氨茶碱成盐，得到茶苯海明。,马来酸氯苯那敏（扑尔敏）,性质：1.
14、味苦，和其他酸成盐可改善味觉2.急性毒作用低3.吸收迅速，排泄缓慢，作用持久4.代谢：N-去甲基用途：扑尔敏为丙胺类H1受体拮抗剂，用做抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴，多尿等。,第一代抗组胺药,它们能抑制组胺H1受体, 减轻过敏反应, 主要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻炎的流清鼻涕和打喷嚏等, 具有良好的止痒、抗过敏效果, 改善症状明显, 疗效确切;但由于其代谢与清除较快, 必须多次给药, 用药剂量较大, 且与组胺H1受体的结合缺乏选择性, 对中枢神经的组胺H1 受体同样产生抑制作用, 致使其产生一系列中枢神经系统的不良反应。此外, 它们还能与其他受体如胆碱能受体等
15、结合产生口干、心动过速、胃肠道障碍等不良反应。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,阿司咪唑（息斯敏）,特点： 1.强力和长效H1受体拮抗剂，与组织中释放的组胺胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏作用。 2.口服后吸收快，给药后14小时血药浓度达峰值，但作用慢，34日后方显效。作用时间长，停药后可维持作用达数周，在肝内代谢，通过胆汁随粪便排出体外。 用途：用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、皮肤划痕症及其他过敏性症状。不通过血脑屏障，因而无困倦及嗜睡等中枢作用。,西替利嗪,性质： 1.本品为选择性组胺H1受体拮抗剂。
16、动物实验表明本品无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用，不易通过血-脑脊液屏障而作用于中枢H1受体，中枢抑制作用较轻。 2. 口服后由胃肠道吸收健康成人一次口服10mg西替利嗪，血药浓度达峰值时间(tmax)为3060分钟，血药峰浓度为300ng/ml。西替利嗪与血浆蛋白结合率高。血浆半衰期约10小时，约70%以原形药物随尿液排泄，少量从粪便排泄。用途：不良反应轻微且为一过性，西替利嗪主要适用于由过敏引起的荨麻疹及皮肤瘙痒。治疗迟发性压力性荨麻疹可替代糖皮质激素作为常规治疗方法，但用量较大。,氯雷他定,性质： 哌啶类抗组胺药，为阿扎他定的衍生物，具有选择性地拮抗外周组胺H1受体的作用。其抗组胺作用起效
17、快、效强、持久。其作用比阿司咪唑及特非那定均强。 镇静作用小，无抗毒蕈碱样胆碱作用，口服后吸收迅速。血药浓度达峰值时间tmax为1.5小时。与血浆蛋白结合率为98%。大部分在肝中被代谢，代谢产物去羧乙氧基氯雷他定仍具有抗组胺活性。本品及其代谢物均自尿和粪便排出，t1/2约为20小时。 本品及其代谢物均不易通过血脑屏障，但可出现于乳汁中。用途：用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病。,第二代抗组胺药,它们除了组胺H1 受体选择性高外, 还具有其他的抗过敏作用, 如拮抗细胞间黏附分子(ICAM)。用于各种过敏性疾病的治疗或预防, 如过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性角膜炎
18、等, 疗效肯定。与第一代抗组胺药相比, 第二代具有镇静作用小, 几无抗胆碱作用的优点, 而且作用时间长, 减少了服药次数, 用药剂量相对要少, 提高了患者的顺应性, 得到了广大医生和患者的欢迎, 故在临床上得到了广泛使用。但它们也有不足之处, 心脏毒性就是其不容忽视的重要不良反应之一。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,心脏毒性示意图,过量服用，肝功能不良，药物相互作用,血药浓度升高,阻滞心脏钾离子通道,心室负极延缓,QT时间延长,尖端扭转性室速（TDP）,致死性室性心律失常,死亡,新型第二代抗组胺药,它们来自第二代抗组胺药
19、的活性代谢物或光学异构体,其疗效确切,不良反应小, 前景广阔, 甚至被称为第三代抗组胺药。地氯雷他定(Deslo ratadine)就是来自氯雷他定的活性代谢物,不易通过血脑屏障,几无中枢镇静作用,与人体除中枢神经系统以外的大部分组织中H1 受体均有较强的亲和力,比氯雷他定的作用强15 倍左右,比特非那定强1020 倍。其不良反应明显低于氯雷他定,具有良好的抗组胺和抗过敏作用,能有效缓解荨麻疹症状和过敏性鼻炎患者包括鼻塞在内的鼻部和非鼻部症状,安全有效。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,新型第二代抗组胺药,左旋西替利嗪(L
20、evo ceti rizine)是西替利嗪的光学异构体之一(左旋体), 对H1 受体的亲和力是西替利嗪的2 倍, 吸收更为迅速, 每日剂量仅为西替利嗪的一半, 疗效却相当, 有效治疗荨麻疹,改善常年性与季节性过敏性鼻炎的症状, 且作用时间长, 不良反应小。非索非那定(Fexofenadine)是特非那定在肝脏的活性代谢物, 它起效迅速, 作用持续时间长, 可减轻药物对肝脏的损伤, 适用于肝功能衰竭患者。非索非那定引起严重嗜睡者罕见,心脏毒性作用小。飞行员推荐药品。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,抗组胺药联合应用,第一代抗
21、组胺药物老药新用 更广泛的药理作用：抗肾上腺素能、抗5-羟色胺、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒 针对H4受体的作用(H4受体与瘙痒等关系密切) 联合治疗的优先选择,抗组胺药联合应用,Hl和H2受体拮抗剂联合治疗 单独应用H2受体拮抗剂对减轻瘙痒和改善风团无明确的效果 两类药物联合使用可能是通过相互竞争性依赖肝脏药物代谢酶CYP3A4，从而提高抗组胺药物血中的水平，提高疗效，并非完全通过协同拮抗H1和H2受体而起作用,不良作用,抗组胺药的副作用主要有中枢神经抑制、抗胆碱、心脏毒性及体重增加等4 大作用。 第一代抗组胺药的结构为一个乙胺基母核, 分子较小, 较易通过血脑屏障, 与中枢神经的H1 受体结合,
22、对中枢神经系统产生抑制和激动作用, 表现为幻觉、嗜睡、警觉性下降或者烦躁不安、紧张、失眠等。它们还能阻断胆碱能受体和5-羟色胺活性, 如与胆碱能受体结合导致口干、心动过速、胃肠道障碍等。此外, 第一代抗组胺药较易于透过胎盘屏障, 具有潜在的致畸胎作用。因而, 近年来除少数局部应用或复发应用外, 大部分已退出了市场。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,不良作用,第二代抗组胺药的结构与第一代完全不同,分子一般较大并通常伴有长链, 脂溶性低, 不易透过血脑屏障, 且H1受体选择性高, 一般不产生中枢神经抑制作用（镇静、困倦和口干等
23、副作用较少）。但在第二代抗组胺药中如酮替芬(Ketotifen)、西替利嗪、阿伐斯汀(Acrivastine)等仍具有较轻的中枢镇静作用。而阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬则可刺激食欲增加而导致体重增加。 但最为严重的却是心脏毒性, 普遍存在诱发心脏疾患的潜在风险。这其中以特非那定、阿司咪唑诱发的心脏毒性相对较多, 其次是氯雷他定、酮替酚和西替利嗪等。尽管相比之下这种不良反应发生率很低, 但后果却较为严重。由于第二代抗组胺药物的心脏毒副作用, 美国FDA 于1992 年通知各生产厂家, 在特非那丁等药物的说明书中必须注明心血管方面的不良反应。阿司咪唑也已禁止在美国市场上使用。,现代药物与临床 Drug
24、s &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,不良作用,新型抗组胺药不良反应较少或轻微, 目前还未见严重不良反应报道。唯有阿司咪唑的代谢物替卡咪唑(Tecastemizole), 虽然与H1 受体结合是其母体阿司咪唑的13 倍, 疗效与不良反应均较阿司咪唑有较大改善 , 但由于该药的大鼠实验显示磷脂血症和心肌病的增加, 以及其有增加QT 间期延长的可能性, 因而在其向FDA （食品药品监督管理局）提交上市申请时被否决。,现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,现代药物与临床 Drugs &Clin
25、ic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展,H2受体拮抗剂,第一代：西米替丁（1975） 第二代：雷尼替丁（1980） 第三代：法莫替丁（1983） 药理作用与体内过程：与组织胺竞争性抑制效应细胞H2受体，从而抑制组织胺引起的胃酸分泌及心率加快作用。口服后约70-80%迅速吸收，1-1.5小时达血浓度高峰，分布至全身组织（中枢分布不明确），可通过胎盘屏障、乳汁，在肝灭活，半衰期甲氰咪胍2小时，雷尼替丁6-8小时，法莫替丁更久。24小时内约60%以原形从尿排出。,H2受体拮抗剂,适应症： 1.慢性荨麻疹、皮肤划痕征、血管性水肿等，可多联合应用，而不作为首选。 2.胃十二指肠
26、溃疡、上消化道出血。 3.系统性疾病伴发的皮肤瘙痒。 4.顽固性真菌感染。可增强机体的细胞和体液免疫反应，具有免疫修复总用，与抗真菌药联合应用治疗慢性皮肤黏膜念珠菌病。 5.疱疹病毒感染：甲氰咪胍使带状疱疹病程缩短，减轻神经痛。 6.妇女严重多毛症及痤疮：利用甲氰咪胍抗雄激素作用可减慢妇女因雄激素增多所致的多毛症，减少痤疮患者皮肤油脂分泌。 7.硬皮病,副作用,较轻微，主要为口苦、口干、头晕、头痛、乏力、腹胀腹泻、便秘、肝酶升高、皮疹等。1.抗雄作用：大剂量（1.6克/天）长期应用可使男性乳房发育，性欲减退、阳痿、女性溢乳、皮肤干燥等，停药后可逆。2.肝毒性作用：偶见严重肝炎、肝损害、肝坏死，
27、肝功能不全者慎用。可抑制肝内色素细胞P450酶活性，从而影响肝酶代谢的某些药物（大环内酯类、唑类抗真菌药）从肝脏清除，避免同时使用。,副作用,3.中枢抑制作用：神经错乱、幻觉，可见于幼儿，老人及肝肾功能障碍者。4.骨髓抑制：个别引起粒细胞减少，血小板减少以及自身免疫性溶血性贫血。5.皮疹：约1.9%出现风团、红斑、剥脱性皮炎。6.其他：阴道出血、B12缺乏、腹泻、脱发、体重下降等。,2、按照药物结构（传统抗组胺药）,乙二胺类： 美吡拉敏 安他唑啉等 氨基乙醇类：苯海拉明 茶苯海明 石酸安等 烷基胺类： 氯屈米通 长效安静太等 哌嗪类： 盐酸羟嗪 盐酸美克洛嗪 盐酸布克洛嗪 盐酸氯苯甲嗪等 吩噻嗪类： 异丙嗪 异丁嗪等 哌啶类： 噻庚啶等,
