1、噬血细胞综合征 (hemophagocytic syhdrome,HPS,HS）, 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS )亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 ( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞 非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种 危及生命的过度炎症反应状态。 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞， 血小板及其前体细胞。,概 述 HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性
2、因子所引起的严重甚至致命的炎症状态临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。,HLH分类,Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.,HLH分类,汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516,原发性噬血细胞综合征 （primary HLH,pHLH),多发生于婴幼 儿童年发病率 0.12/10万 未经治疗中位生存时间 2 months 多数由感染触发 FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史 FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现，后者可有原发病表现,可发生于任何年龄 目前无确切的发病率及发病年
3、龄报道 危险因素有：感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等 确切的发病机制尚不明确,继发性噬血细胞综合征 （seondary HLH,sHLH）,常见病原 病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等 细菌：肠道G菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌 真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌 原虫：疟疾等 不典型菌：支原体、衣原体,感染相关嗜血细胞综合征 (IAHS),肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS),多见于成人 可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中 常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤
4、、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等 部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差,HLH发病机制,具体病理机制仍不完全明确 不同类型的HLH遗传背景和其发病机制不完全相同 共同的病理生理特征： 细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积 NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷 细胞因子风暴,HLH发病机制示意图,HLH病理机制图,Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314,基因缺陷+诱因免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻,原发性HLH发病机制（1）,组织细胞的损伤和HLH的发生,
5、细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积,分泌大量细胞因子,可进一步激活机体的免疫系统,细胞因子风暴,细胞因子风暴模式图,王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046,pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关： 穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻LYST基因突变使颗粒分泌障碍UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍RAB27基因缺陷使膜附着功能受损XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损,pHLH相关基因,Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Pr
6、ogram. 2005:82-8.,FHLH发生分子机制示意图,C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83,pHLH发生机制（2）,基因缺陷为基础背景因素继发因素：如病毒感染、恶性肿瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是诱发HLH发病的重要诱囚二者共同作用导致HLH发生,感染相关HLH发病机制,由感染导致机体细胞免疫系统调节失控Th1/Th2失平衡Th1 EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。可能机制 LMP1蛋白抑制SAP基因 IL-18/IL-18BP失平衡Th1 以上机制造成
7、： 诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞 产生大量淋巴因子，细胞因子风暴,段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428,HLH病理学,主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性的淋巴组织细胞浸润受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累,HLH病理学,组织中出现多少不等的噬血细胞噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞,骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞,骨髓中噬血细胞,Michal Schundeln.2004.www.cure4kids.org,HLH临床表现,临床表现多样，缺乏特异性
8、临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关,HLH常见临床表现（1）,与 IL-1, TNF-alpha, IL-16等升高有关 高热为主，其发生率约100% 发热多持续性：数周-数月 体温多大于38.5，高峰可达39-40 热型多不规则， 有少部分病例发热出现在病程后期 单用抗生素治疗无明显效果。 部分以中枢系统受首发症状者或新生儿期发病者，发热症状多不明显,发热,HLH常见临床表现（2）,贫血与出血,为全血细胞减少的表现 可能与 TNF-,INF-抑制及吞噬细胞吞噬有关 多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等 皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降 脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT明显下
9、降或合并血凝异常）,肝脾及淋巴结肿大,HLH常见临床表现（3）,主要为免疫活化细胞浸润所致 脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大 肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现 肝脾肿大在FHL患儿中更显著 部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结,中枢神经系统的症状,HLH常见临床表现（4）,为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致 一般在病程晚期出现，但也可发生在早期 主要见于新生儿， 表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等 有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等,呼吸系统症状,HLH常见临床表现（5）,肺部淋巴
10、细胞及巨噬细胞浸润所致 发生率约50%以上 咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难 有时难与感染鉴别,其他,HLH常见临床表现（6）,皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹 浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等 循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等 泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现 非特异症状：乏力、厌食、体重下降等,HLH辅助检查,HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助检查利于明确诊断多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等,HLH常见辅助检查结果（1
11、）,全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常 多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常 多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常,HLH常见辅助检查结果（2）,高细胞因子血症 可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高 可溶性IL-2受体（sIL2R） 即CD25 升高为诊断标准之一 研究示-IFN增高与HLH的严重度相关-IFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH的重要指标 尚成为常规检测，有局限,汤永民.临
12、床儿科杂志,2009,27(8) :705-708.,HLH常见辅助检查结果（3）,肝异常 行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等高血清铁蛋白 诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白10 000 g/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,不同疾病血清铁蛋白初始值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-
13、1135.,不同疾病血清铁蛋白峰值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,HLH病人初始值及峰值明显增高,HLH常见辅助检查结果（4）,细胞免疫功能异常 可有自然杀伤(NK)细胞数量及活性降低 诊断标准之一 有研究认为NK细胞数量明显降低及CD8十T细胞数量明显升高者均预后不良,Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66,HLH常见辅助检查结果（5）,骨髓涂片噬血细胞现象 早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润 极期: 除组织细胞增多外，有多少不等
14、的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少 晚期: 骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别,HLH常见辅助检查结果（5续）,骨髓涂片噬血细胞现象 部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测 诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8% 噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断 有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等,王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066,HLH常见辅助检查结果（6）,组织病理活检 受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴
15、组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白细胞分子遗传学 pHLH尤其是FHLH中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多,HLH常见辅助检查结果（7）,病因学检查 感染相关性HLH，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或DNA影像学检查 非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。,Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;22
16、1(5):278-85.,HLH临床表现及辅助检查阳性率,*一般为非特异性.,HLH诊断标准,HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测 随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化 目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准,国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准,Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.,HLH-2004诊断标准(中文版）,备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。,HLH-2004诊断标准备注,如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应
17、复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。 下列检查可提供支持诊断的依据： 脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高 肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎 支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症,美国血液学会2009HLH诊断标准,在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改 (1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)； (2)以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现； (3)以下指标4条中至少符合1条：
18、骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性) NK细胞活性减低或缺失； (4)其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。,Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131,Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131,美国血液学会2009HLH诊断标准,HLH鉴别诊断,HLH临床表现缺乏特异性 HLH机制不明，病因复杂 HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗,HLH鉴别诊断(1
19、),原发与继发HLH鉴别,原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别 分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长 部分原发HLH缺乏阳性家族史 原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发,原发HLH约70-80%发病时年龄1岁 儿童中25%为原发，成人多为继发 一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测,原发与继发HLH鉴别续,X连锁淋巴细胞增生症(XLP) X连锁遗传，缺陷基因(S
20、AP)在Xq25-26, 同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型： 致死性传单；低或无丙种球蛋白血症； 恶性淋巴瘤（B-NHL） 再生障碍性贫血 疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM,HLH鉴别诊断(2),与全血细胞减少相关疾病鉴别： 恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变 再障：肝脾不大，骨髓像 白血病：外周血/骨髓幼稚细胞其他疾病 传单、败血症、类风湿、SLE等注：以上疾病均可合并继发HLH，诊治中需鉴别,HLH鉴别诊断（3),早期诊断早期治疗 治疗目标 短期目标：抑制严重的免
21、疫活化状态杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）针对存在诱发因素的治疗如感染、肿瘤等 长期目标：替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植,HLH治疗,HLH治疗的选择,Blood,2002,100:23672373,HLH治疗选择示意图,HLH治疗用药物,依托泊苷：依托泊苷(足叶乙苷，VP-16)为细胞毒类药物，对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是细胞凋亡诱导剂。1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。皮质激素：作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(D
22、EX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。,环孢素( A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生IL-6, IL-1, and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。 丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH,HLH治疗用药物（2）,环孢素( A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生IL-6, IL-1, and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。 丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH,HL
23、H治疗用药物（2）,美罗华（Rituximab）：CD20单抗，多用于EBV相关HLH,可灭活EBV感染的B淋巴细胞，多与其他药物联合应用 直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂 抗胸腺细胞球蛋白：抑制T细胞活化,但单用多疗效不佳,HLH治疗用药物（3）,常用方案：HLH-1994 HLH-2004,HLH治疗方案,HLH-1994方案详解初始治疗（8周）Dex ： 10mg/m2.d2周，5mg/m2.d2周， 2.5mg/m2.d2周， 1.25mg/m2.d1周，1周减停VP-16： 150mg/m2，每周2次2周，每周1次6周IT(MTX) ：第3-6周每周1次，共4周,维
24、持治疗（9-52周）：CSA:5-6mg /kg .d（维持谷浓度200ng/L）Dex: 每2周用初治量冲击3天VP-16 :150mg/m2，每2周一次 BMT：为根治本病方法04HLH治疗方案：与94方案基本一致，但CSA从第一天就开始,HLH-94方案详解续,HLH治疗,支持/对症治疗： 抗感染 血浆/血浆置换 凝血因子、血小板、红细胞 抗DIC，水电酸碱平衡 营养、热量 器官功能维持:呼吸支持等,HLH治疗,造血干细胞移植 遗传性HLH最终治疗方法 1986年最初报道成功病例，现成功病例增多 肺和肝相关的移植死亡成为问题。 需要适合的预处理。减低前处理强度的移植(reduced-in
25、tensity conditioning; RIC)正在试行，但有移植不全风险 已见有效报道使用氟达拉滨(fludarabine) 作为RIC治疗抵抗性HLH，疗效有待验证,Cooper N ,etl, a Blood, 2006, 107(3):1233一1236.,HLH-94治疗效果,21个国家参加合作 1994.7.1-1998.6.30 共113例：年龄0-15岁， 其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁， 65 例BMT,48例单纯化疗，平均随访37.5个月 63例（56%）存活，50例（44%）死亡； BMT40/65(61.54%)存活,
26、表1 HLH-94方案治疗113例HLH的效果全部病例 FHLH(113例) （25例）BMT后存活 40 13BMT后死亡 25 7无BMT存活 23无BMT死亡 25 5,开始治 全部 FHLH BMT 无BMT 疗年龄 （ 113） （25） （65） （20） 0-3月 12/30（40%） 6/13（46%）11/21（52%） 3-12月 15/34（44%）2/4（50%） 14/22（64） 1/1 12-24月 19/25（76%）3/4（75%） 10/14（71%） 8/8 24月 17/24（71%） 2/4（50%） 5/8（62%） 11/11 合计 63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%） 20/20 均年龄 19月 13月 13月 47月 范围 0-145月 0-82月 13月 10-45月,表2 不同年龄治疗后的存活情况,Thank You!,
