1、,肿瘤细胞生物学基础 肺癌的流行特征 肺癌的危险因素和高危人群 肺癌的预防 肺癌早期诊断 肺癌的影像学检查 细胞学与病理学检查 分子生物学技术 肺癌筛查 小结,内容提要,癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不同的细胞和组织 癌症的特点: 细胞不受控制的繁殖和生长 癌细胞能扩散并侵袭身体它部位转移,什么是癌症？,肿瘤细胞生物学,高发病率 男性 : 第一 女性: 第二19731990： 每年递增11.9高死亡率男性 : 第一女性: 第一晚期 70%80% 5年存活率： 10%13%早期 10 5年生存率： 8590,肺癌流行特征,1)肺癌是全球的常见的恶性肿瘤。 2)是绝大多数国家因癌症死亡的首要
2、原因。 3)是当今世界对人类健康与生命威胁最大的恶性肿瘤。 4)多中心、大样本、病例-对照研究或/和前瞻性研究证实，系统有效的筛查可以大大提高肺癌早诊、早治率，提高治愈率，降低死亡率，改善患者预后和生活质量。,肺癌流行特征,Worldwide Incidence of lung Cancer,5-year Survival Rates of Lung Cancer,中华流行病学杂志.2012, 33(4): 3-5,总体肺癌发病率居所有恶性肿瘤之首。男性发病率居男性所有恶性肿瘤之首。女性发病率居女性所有恶性肿瘤之首，与乳腺癌基本持平。,中国现状：2008年发病情况,中华流行病学杂志.2012,
3、 33(4): 3-5,肺癌占所有恶性肿瘤5年患病数的第4位,五年发病情况,。,中华流行病学杂志.2012, 33(4): 3-5,男性肺癌5年患病数占所有恶性肿瘤5年患病数的151，5年患病率为60310万，第二位。 女性肺癌5年患病数占所有恶性肿瘤5年患病数的65，5年患病率为30210万，第六位,性别差异,占据肿瘤发病率和死亡率第一位,中华流行病学杂志.2012, 33(4): 3-5,未来20年内肺癌的发病数和死亡数均将呈现上升趋势，每5年发病数和死亡数将各增加10万人左右。2015年发病数近65万，死亡数近56万。2030年发病数将超过95万，死亡数将超过85万。,发病与死亡趋势,肺
4、癌的危险因素,吸烟是肺癌的主要危险因素,既往在所有肺癌死亡中，85%-90%可归因于吸烟。与不吸烟者比较，吸烟者发生肺癌的危险性平均高9-10倍，重度吸烟者可达10-25倍。吸烟量与肺癌直接存在着明显的量效关系：开始吸烟年龄越小，吸烟时间越长，吸烟量越大，肺癌的发病率和死亡率越高。 被动吸烟或环境吸烟与肺癌相关，被动吸烟患肺癌的相关危险会增加。长期吸烟可导致第二原发癌。,大气污染、职业因素、饮食、遗传、基因改变等。,男性60岁，不吸烟,女性58岁， 15支/日，吸烟20年,男性60岁 , 20支/日，吸烟40年,吸烟者肺部外观对比,英国著名肿瘤学家Peto预测如果中国吸烟和空气污染得不到及时控
5、制，到 2025年我国每年肺癌发病人数将超过100万，成为 世界第一肺癌大国1。,Peto R.英国医学杂志中文版，2000，3(4)169.,识别高危人群,肺癌筛查风险因素评估（美国国立综合癌症网络，NCCN）：吸烟史（现在和既往）、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史（慢阻肺、肺结核、矽肺）、烟雾接触史（被动吸烟暴露）,肺癌的高危人群,风险状态高危组：年龄55-74岁，吸烟史30包年，戒烟史15年；或年龄50岁，吸烟史20包年，另外有被动吸烟除外的项危险因素。中危组：年龄50岁，吸烟史或被动吸烟接触史20包年，无其它危险因素。低危组：年龄小于50岁，吸烟史20包年,识别高危人群,肺
6、癌的高危人群,预防肺癌： 肺癌预防比治疗更为重要,戒烟：有学者指出：如果禁止吸烟，就能防止90%肺癌的发生，因此要积极宣传，动员戒烟。戒烟可显著降低患肺癌的风险，戒烟510年后肺癌发病率开始下降。,保护环境，治理环境污染；远离职业暴露；健康生活习惯：合理膳食，多吃富含叶红素、维生素E蔬菜水果、粗制谷类。少吃烟熏食品、不吃霉变食物；经常参加体育锻炼，避免肥胖；积极生活态度：培养乐观、豁达的个性和生活态度。,预防肺癌： 肺癌预防比治疗更为重要,肺癌的早期诊断,肺癌早诊的手段： 肺癌的影像学检查-低剂量CT 细胞学与病理学检查 分子生物学技术,肺癌早诊的重要性：早期肺癌没有明显症状出现临床症状才确诊
7、的基本为中早期肺癌,5年生存率很低,肺癌的早期诊断-影像学,胸部X 光照片,胸部X 光照片成为诊断肺部疾病的重要方法 胸腔X线检查的敏感性大约是直径1 cm 以上的结节性病变 缺点：是组织结构互相重叠成像，对肺门区、纵隔旁，心脏后，近横膈区等部位的病变难于显示 目前研究表明X 线胸片不能发现的隐蔽区的肺癌占8.1%19.0% 对提高早期肺癌筛出率，降低肺癌死亡率收效甚微,肺癌的早期诊断-影像学,螺旋CT可发现0.1-0.5 cm的小结节 能够精确显示肺内小结节的细微结构和边缘特征 Henschke (2001) 采用低剂量螺旋CT对1000例60岁以上、吸烟指数大于200的志愿者进行普查CT发
8、现肺癌27例 (是胸片发现的4倍)其中I期肺癌23例 (是胸片发现的6倍)CT发现的27例，26例(96%)能手术切除极大地改善了肺癌患者的预后 国际早期肺癌行动计划 (2005) 采用低剂量螺旋CT对无症状高危人群筛查发现了458例肺癌其中80 为I期行手术治疗的肺癌患者8年生存率为95-98,螺旋CT,肺癌的早期诊断-影像学,PET (正电子发射断层扫描) - CT,肿瘤细胞葡萄糖代谢水平增加 对注入体内的放射性18F-脱氧葡萄糖 (18F-FDG)摄取率增加(呈正相关)PET有助于胸片或CT检查发现病变的定性诊断，以及肺癌治疗前后的疗效判断 肿瘤的诊断的敏感性为95 , 特异性为80，纵
9、隔分期准确性达90% 由于PET高阴性预计值，对PET阴性病变仅推荐放射学随访，而不需做活检 PET-CT融合CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息，提高了对病变性质和病变部位诊断的准确性,Positive Electron Tomography (PET) -CT 或许是肺癌，甚至是全身实体肿瘤最好的早期诊断方法，但要用于筛查，还有待经济的发展,荧光纤维支气管镜检查（LIFE）,对白光纤维支气管镜（WLB）不能观察到的可疑部位进行定位活检和局部处理，提高肺癌早期诊断的阳性率 光敏物质血卟啉衍生物(HgD)静脉注入人体后，因HgD与癌细胞有较强的亲和力，在给药2472 h荧光纤支镜
10、检查 400440nm蓝光照射下，正常组织绿光，原位癌或早期浸润癌红光 机理：可能是肿瘤上皮细胞增厚、血流增 多,WLB,LIFB,荧光纤维支气管镜检查（LIFE）,Lam 用WLB和LIFB检查233例肺癌高危人群者，显示诊断的敏感性 中重度不典型增生 原位癌WLB 38.5% 40% LIFB 73.1% 91.4%,气管内镜超声(EBUS),EBUS对早期发现气管腔外、纵隔内、气管黏膜下生长的肿瘤有重要作用 Herth通过131例患者研究发现，对气管外肿瘤诊断EBUS CT敏感性 89% 75%特异性 100% 28 %准确性 94% 51 %,气管内镜超声介导细针活检（EBUS-FNA
11、）,对于中心部位的肿瘤的诊断、纵隔淋巴结的分析及检测肿瘤的外侵，EUS-FNA是一种准确、安全、创伤极小的侵入性检查手段 Annema对32例纤维支气管镜检查为阴性、位于中心部位的腔外型肺癌，用EUS-FNA，有31例确诊为肺癌(97 %)，且检查者无并发症发生,支气管内超声可见一异常回声区,超声引导下穿刺针刺入粘膜,超声实时引导下穿刺针刺入病灶,涂片可见癌细胞 cancer cells found in the TBNA tissue samples,早期诊断细胞学与病理学检查,常规痰脱落细胞学检查,具有简便易行、安全无痛，可重复多次检查，在临床应用已80年 可系统动态地观察上皮细胞从不典型
12、增生到癌前期病变直至发展为浸润癌的连续渐变过程，能查到其他方法不易发现的隐性肺癌，是肺癌早期诊断的主要手段之一 检查是建立在形态学基础上的判断，往往因痰标本中肿瘤细胞过少且易变性、组织变异和形态上的不典型增生而致 阳性检出率低且不稳定 准确性还受到其它许多因素的影响，如：痰标本的留取和处理方法、涂片制作、染色技巧、读片水平等 该方法主要适应于中心型肺癌的诊断，对鳞癌和小细胞肺癌的检出率高，大约为50% ，对周围型肺癌较低 痰细胞学早期肺癌的敏感性仅为20% 30%，可靠性差距较大，为13% 82% 最大的局限性在于对于早期肺癌存在无法定位，进而无法治疗的问题,早期诊断细胞学与病理学检查,痰薄层
13、液基细胞学技术,1996 年美国FDA 批准薄层液基细胞学技术应用于痰检 目前有Thin-Prep 检测系统和AutoCyte-Prep 检测系统 把痰标本经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与黏性碎片分开，细胞单个分布在样本中 单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成观察清晰的薄层涂片 Fischler 等对152 例经常规痰脱落细胞学检查结果不明确者， 用痰液基细胞学技术重检，145 例（95%）检测结果与术后病理检查一致 Leung 等对230 份标本检查显示， 液基细胞学检查的敏感性为97.6%， 特异性为92.9%，阳性预测值为93% 液基细胞学技术对于诊断早期和疑
14、似肺癌病例， 明显优于常规痰脱落细胞学技术,肺癌早期分子标志物检测,癌胚抗原 carcino-embryonic antigen (CEA) CEA是一种人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，为非特异性肿瘤标志物 有30 70 的肺癌CEA水平升高 CEA的水平与疾病预后及治疗效果密切相关 Plavec测定原发性肺癌患者胸水中CEA值，阳性率60 ，特异性为90 CEA对诊断肺腺癌的临床价值较大 CEA阴性不能排除肺癌，若CEA明显阳性要高度怀疑肺癌,早期诊断分子生物学,肺癌早期分子标志物检测,早期诊断分子生物学,端粒酶 （telomerase） 一种特殊的反转录酶，能以自身RNA为模板，反转录合成
15、具的重复DNA序列染色体末端的端粒DNA，以保持端粒的长度，从而使体细胞得以无限分裂 研究表明，端粒酶阳性率：肺癌组织（94%）、支气管刷落细胞（91.3%）、BALF （86.7%） 有研究发现 在肺癌的极早期，甚至在吸烟或有吸烟史的患者癌前期就可以检测到端粒酶 端粒酶作为新的肺癌标志物而应用于肺癌的早期诊断,肺癌早期分子标志物检测,早期诊断分子生物学,核内不均一核糖蛋白(hnRNP) hnRNP是一种核内RNA 结合蛋白，A2、B1是其核心蛋白中两种主要的蛋白质 它的异常表达可使DNA 的转录翻译过程失去正常控制，导致癌症的发生 hnRNP B1 过表达见于非常早期的人肺癌中， Sueok
16、a (2001) 报道在期肺癌的组织样本中抗hnRNP B1 抗体100%染色阳性，X 线检查为隐匿性肺癌（鳞癌）中有58.1%染色呈阳性， 而支气管发育异常组织有63.6%阳性反应 hnRNP B1作为肺癌，尤其是鳞癌，的早期诊断的重要的标志物,肺癌早期分子标志物检测,早期诊断分子生物学,p16 基因甲基化 P16 基因系细胞周期依赖性激酶4（CDK4）抑制蛋白基因，P16 蛋白通过抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞增殖 P16基因甲基化失活，则CDK4活性增高，细胞的增殖不能受到有效的抑制而发生癌变 Belinsky（1998）发现鳞癌病灶75出现P16基因甲基化，而细胞过度增生（17
17、）、鳞状化生（24）、原位癌（50） P16 甲基化在肿瘤组织及癌前病灶均有发生，提示检测P 基因甲基化能早期诊断肺癌 是肺癌早期诊断中重要的生物标志物,早期诊断分子生物学,将分子生物学的知识和技术用于肺癌的早期诊断，提高早期肺癌的检出率是当今研究的热点 关键是确定对肺癌早期诊断较特异和敏感的标志物 现已发现的肺癌标志物还有FHIT 基因缺失、Survivin基因异常表达、ERCC2/XPD多态性、K-ras基因突变、P53基因突变、DNA微卫星标志等位基因丢失 这些筛检肺癌的重要标志物的改变可能是肺癌的早期事件 通过各种新的敏感的基因诊断技术，检测痰液，支气管肺泡灌洗液和外周血中基因表达的异
18、常， 可为肺癌高危人群提供可能的早期诊断和筛选手段,早期诊断分子生物学,基因芯片技术,基因芯片(gene chip)是指将许多特定的寡核苷酸片段或基因片段作为探针，通过激光共聚焦荧光检测，迅速将某个或几个基因与疾病联系起来 基因芯片技术的主要优点是信息量大，目前一张基因芯片一次可对数千上万个不同的已知或未知其意义的靶基因片段进行分析，获得几十几百个差异表达的基因 Goodwin（2001） 以正常组织作对照，用基因芯片对3例支气管-肺泡癌基因表达进行了研究结果发现，共有18条基因呈异常表达，其中12条高表达，大于或等于正常组织的两倍；另6条为低表达，为正常组织的1/5或更少,肺癌的筛查,国际肺
19、癌研究协会（IASLC）： 训练有素且由肺癌相关领域的多学科专家共同组成的团队实施筛查项目是关键。 团队构成：具有丰富影像诊断学经验的放射科、呼吸科、胸外科、肿瘤科、检验科、病理科等多学科医生的密切合作。,团队,肺癌筛查的卫生学经济效益问题饱受争议。 合理、准确地选择筛查对象，尽量降低“无效筛查”的比例-”高危人群”,X线检查：价廉、快速。 难以发现隐蔽部位的病灶。,NCCN指南建议： 高危组进行肺癌筛查 不建议低、中危组进行筛查,低剂量CT扫描： 价格略贵、快速。 发现隐蔽部位的病灶。 发现肺内细小病灶（2-3mm）。,肺癌的影像学检查-低剂量CT的优势,2013年推荐低剂量CT筛查肺癌，可
20、降低肺癌高危人群25%的肺癌死亡率。,早期肺癌的CT表现,实性结节 单纯毛玻璃影GGO（非实性结节） 混杂性结节（亚实性结节）,孤立肺结节 结节：1-3cm 小结节：1cm 微结节：5mm,弥漫性肺结节 结节：1-3cm 小结节：1cm 微结节：5mm,实性结节 solid nodules,肺泡完全塌陷, 实质性结节,单纯毛玻璃影 Pure GGO: AAH,癌细胞匍匐式生长,单纯毛玻璃影,混杂性结节(亚实性)Mixed GGO,onset,2 yrs later,低剂量螺旋CT（LDCT）,第四代: 64 排 放射剂量 (50 mAs) 扫描层厚 10 mm 扫描时间 12 sec 可检测病
21、灶 3 mm 敏感性90% ( 结节 10 mm: 95%),肺结节良恶性的判定-临床因素,临床因素 年龄 症状 吸烟史 肺癌家族史 其它部位恶性肿瘤史 肺部疾病史,提示恶性的临床因素 年龄40岁 吸烟20-25年 既往恶性肿瘤史 肺癌家族史 有局部症状：咳嗽、咯血 有全身症状：消瘦、骨关节痛,提示良性的临床因素 年龄40岁 无吸烟 无恶性肿瘤史 既往肺结核史或接触史 有类风湿性关节炎 血管炎、免疫功能低下者,肺结节良恶性的判定-影像学因素,部位： 上叶 其它部位,结节大小、倍增时间 结节越大，恶性可能越大 倍增时间1-18月提示恶性可能,结节征的边缘特征 分叶征：深分叶与脐样切迹提示恶性 毛
22、刺征：细毛刺毛刺间见过度含气肺组织提示恶性 胸膜凹陷征 血管集束征：恶性征象,结节内部结构 CT值与增强：增强后CT值升高20提示恶性，20提示良性 空洞：后壁，内缘凹凸不平，偏心空洞提示恶性 空泡征、细支气管充气征提示恶性 钙化：一般提示良性，但爆米花、偏心钙化不排除恶性 脂肪组织：结节内脂肪组织提示良性,肺结节良恶性的判定-梅奥模型,评估直径8mm实性结节,评估直径8mm实性结节,评估直径8mm实性结节,评估直径8mm实性结节,评估直径8mm实性结节,评估直径8mm实性结节,评估实性结节直径8mm（8-30mm）处理,评估直径8mm实性结节,评估直径8mm实性结节,评估实性结节直径8mm的
23、管理,评估非实性（纯磨玻璃）结节,腺癌，12个月后,128mm,1010mm,1014mm,115mm,评估非实性（纯磨玻璃）结节,评估部分实性（50%磨玻璃）结节,评估部分实性（50%磨玻璃）结节,亚实性结节随访策略,肺结节恶性的判定-综合评估,肺癌的治疗,手术治疗是肺癌（非小细胞肺癌）的首选治疗方法。手术治疗适应症：肺癌确定后只要病期在II 期以前，且无肯定禁忌者，均应考虑手术切除。经各种检查方法仍无法确定的胸部肿块应争取开胸探查。对原来估计难以切除或有其它禁忌症的患者，经过放疗，或化学治疗有缩小，以及心肺功能有明显改善的患者，也应争取手术机会。 手术禁忌症：己有较广泛的胸内或远处转移者。
24、,肺癌的治疗,化学治疗术前化疗：控制和缩小局部病灶,提高手术切除率和生存率。术后化疗：预防复发和转移。无法手术者的化疗：无法手术，结合放疗或单用化疗。,肺癌的治疗,放射治疗根治性放射用于确诊的I期，II期肺癌不适于手术或拒 绝手术治疗者；姑息性放疗目的在于阻止肿瘤的发展，延迟肿瘤扩散和减轻症状，对III期肺癌的远处转移引起的症状，如剧烈的骨骼疼痛，上腔静脉压迫，侵犯臂从神经出现的症状，可能获得缓解或减轻。,肺癌的治疗分子靶向治疗,肺癌的基因检测有EGFR、ALK等基因检测；一般最大家所公认的和技术最成熟的是EGFR基因检测。EGFR外显子18、19或21发生突变，常用的EGFR-TKI是目前NSCLC患者最有效地靶向药物，例如易瑞沙 ，特罗凯等。,其他治疗方法,中医中药治疗； 免疫治疗； 通过调节患者机体内环境和免疫力以达到控制肿瘤的目的。,小结,尽管肺癌是恶性肿瘤，但是通过戒烟等一系列措施是可以积极预防的。 科学认识肺癌，不要“谈肺癌色变” ，争取预防和早期发现、早期诊断、早期治疗。 将注重肺癌早期症状与合理选择临床检查手段相结合可以早期发现和诊断肺癌，选择正确的治疗方法，可以取得满意的治疗效果。,谢谢聆听！,
