1、,中国临床肿瘤学会 (CSCO) 原发性肺癌诊疗指南 2018版：更新说明,中国临床肿瘤学会指南工作委员会,更新的主要内容,分子分型,基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗 随访,分子分型, ,IIIIA期NSCLC手术后采用组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗 (1B类证据),对于术后N1和/或N2阳性的非鳞癌患者进行EGFR突变检测，检测方法ARMS或Super ARMS。(1B类证据)1-2,IIIBIV期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗(1类证据)3-14,非鳞癌3-6,15,16-21,：, 对于血液ctDNA的检测方法除ARMS和Super
2、ARMS法 之外，还包括cobas、微滴式数字PCR(ddPCR)和高通 量二代测序(NGS)。, EGFR突变ARMS或Super ARMS法检测(1类证据)3-5,14-17, 组织标本无法获取或不足以进行基因检测时，可通过外周血 游离DNA(ctDNA)利用ARMS法或Super ARMS法检测 EGFR突变 (1A类证据)18-24, 通过NGS技术对血液或组织进行检测，可高效确定全 部具有临床意义的目标靶点变异如：EGFR突变， KRAS突变，HER-2突变，ALK融合，ROS-1融合，, T790M检测：对于EGFR TKIs耐药病例，建议二次组织活 检进行继发耐药EGFR T79
3、0M检测(ARMS或Super ARMS,法) 。EGFR-TKIs耐药后不能获取组织的患者，建议行血,22,BRAF V600E突变，RET融合，MET扩增和MET14外,液ctDNA EGFR T790M检测(ARMS或Super ARMS法) (1A类证据)23-26,显子跳跃突变等。(2B类证据)36-43, ALK融合Ventana免疫组化或FISH或RT-PCR检测 (1类证 据)8-13,27-30, ROS1融合RT-PCR或FISH法检测(1B类证据)12,13,18,31-35 ,EGFR-TKI术后辅助治疗使 EGFR突变型N1N2 非鳞NSCLC患者获益,ADJUVAN
4、T,EVAN,吉非替尼 (n=111)：中位28.7个月 长春瑞滨+顺铂 (n=111)：中位18.0个月,厄洛替尼 (n=46)：中位42.41个月,长春瑞滨 顺铂(n=33)：中位21.19个月,+,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,中位OS HR=0.327 95%Cl 0.160,0.669 P=0.002 2年DFS率 80.39% vs 47.54%,100 80 60 40 20 0,HR=0.60 95%Cl 0.42,0.87 P=0.005,3年DFS率 34% vs 27%,3年DFS率 51.43% vs 24.96%,0,12,24,36,48,60,0
5、,12,24 时间 月,36,48,60,时间 (月),( ),辅助2年的EGFR-TKI治疗较化疗显著延长DFS，显著降低疾病复发风险,Zhong WZ, et al. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148. Yue D, et al. 2017 WCLC OA16.04.,分子分型 总体推荐 注释部分的更新 (1),2018,2017,所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史，性别，种,所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史， 性别，种族，或其他等)，应常规进行EGFR突变/ALK融 合分子检测，EGFR突变检测应涵盖EGFR
6、18、19、20、 21外显子，ALK的检测应与EGFR突变检测平行进行11。,族，或其他等)，应常规进行EGFR突变/ALK融合基因检测，EGFR 突变检测应涵盖EGFR 18、19、20、21外显子，ALK和ROS1的检,测应与EGFR突变检测平行进行 。,11,尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测 多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技 术(next generation sequencing，NGS)等,尤其在标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动 基因的技术，如PCR技术或NGS技术,EGFR突变/ALK融合/ROS1融合的检测应在患者
7、诊断为晚期NSCLC EGFR突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC,时立即进行，早期肺癌患者演变为IV期时也应进行EGFR突变/ALK 融合/ROS1融合的检测13,时立即进行，早期患者演变为IV期时也应进行EGFR突 变/ALK融合的检测11,原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变/ALK融合/ROS1融合分子 检测13,原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变/ALK融合分子 检测11,为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活检样本，应 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活,根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行 EGFR突变/AL
8、K融合/ROS1融合检测的样本量，避免重复切片浪费 样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子 检测有足够样本,检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊 断组织学类型和进行EGFR突变/ALK融合检测的样本量， 避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测， 建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本,相关参考文献请见指南原文,分子分型 总体推荐 注释部分的更新 (2),2018,2017,2018年初厦门艾德的Super-ARMS试剂盒已经获得中国食品药品管理局 (CFDA)的批准，同时可用于组织及ctDNA的基因检测；其他ctDNA的基因检 测方法还包括cobas、
9、微滴式数字PCR(droplet digital PCR，ddPCR)和 NGS。因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是EGFR基因突变检测合适的替 代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。,因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是 EGFR基因突变检测合适的替代生物标本，也 是对可疑组织检测结果的补充。,T790M突变是一代EGFR-TKI主要耐药机制之一，占比超过50%，三代 EGFR-TKI奥希替尼作用于该靶点，AURA323已证实可有效治疗EGFR-TKI 治疗进展伴T790M突变患者，奥希替尼在中国已获CSFDA批准用于T790M 阳性的一代EGFR-TKI耐药患者。研究报道血浆ctDNA可
10、用来检测T790M突 变24，可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本，同时也是对可以组织 检测结果的补充。2017年在WCLC会议上报道的前瞻性BENEFIT研究， AURA3研究以及FLAURA研究的ctDNA分析结果再次证明了外周血基础上 EGFR敏感突变和T790M耐药突变检测的可行性23,25,-26。采用脑脊液、胸腔 积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中。,目前对于ALK的血液检测，技术尚不成熟，因 此对于ALK检测，仍该尽最大可能获取组织或 细胞学样本进行检测。,目前对于ALK/ROS1融合的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK检测， 仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行
11、检测。,相关参考文献请见指南原文,分子分型 总体推荐 注释部分的更新 (3),2018,2017,ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样，是NSCLC的另一种特定,ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳 性NSCLC一样，是NSCLC的另一种特定 分子亚型24,25。已有多个研究表明晚期 ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效26-28,分子亚型31-32。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效33-35,。,CFDA批准的ROS1阳性NSCLC的诊断试剂盒为厦门艾德生物医药科技有限公司 的ROS1融合基因检测试剂盒(荧光PCR法)等,近年，
12、多项研究采用NGS针对晚期NSCLC进行多基因检测，如目前可作为治疗靶 点的基因变异：EGFR敏感突变，EGFR T790M突变，KRAS突变，HER-2突变， ALK融合基因，ROS-1融合基因，BRAF V600E突变，RET融合基因，MET融合 基因，MET-14外显子跳跃突变等。NGS的标本可为组织或外周血游离DNA。,NGS的应用提高了临床检测效率，可更加精准的指导NSCLC的治疗。同时，NGS,亦可用于发现未知基因，探索动态疗效检测、判断预后及发现耐药机制等36-43,。,但目前，由于成本高、检测市场不规范、检测效率和质量不能保证，中国市场仍 无足够靶向治疗药物等因素限制了NGS的
13、大规模临床应用。,相关参考文献请见指南原文,更新的主要内容,分子分型,基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗, NSCLC的治疗 SCLC的治疗,随访,1. IA、IB期原发性NSCLC的治疗 总体推荐,适宜手术患者, 解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术(2A类证据)1-5, 微创技术下(胸腔镜或机器人辅助)的解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术,(2A类证据)1-3, 参与手术比较立体定向放射治疗的, 临床试验(3类证据)6-10, 参与肺叶切除和亚肺叶切除比较的临床试验(3类证据)11-13,2. IIA、IIB期原发性NSCLC的治疗 总体推荐,适宜手术患者, 解剖性肺切除(肺叶/全肺
14、)+肺门纵隔淋巴结清扫(1类证据), IIB期：含铂双药方案辅助化疗 (1类证据)1,2,4,20,21, 微创技术下(胸腔镜或机器人辅助)的解剖性肺切除+肺门纵隔淋巴结清扫术 (2A类证据),3. 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗 IIIA期定义与分层, IIIA期NSCLC是异质性很大的一组疾病, 根据AJCC第7版分期，IIIA期包括：T3N1、T4N0-1和T1-3N2,在治疗前完整分期检查的基础上，根据治疗前初评是否可行完全性 切除，可将IIIA期NSCLC分为如下三组：,(A)可完全性手术切除，即R0切除 (B)可能完全性手术切除 (C)无法完全性切除,分层,根据术后病理N分
15、期，可将患者分为pN0-1和pN2两个亚组,3. 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗 总体推荐：临床IIIA期NSCLC (经PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期),T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔) 手术(2A类证据)+辅助化疗(1类证据)1-3 根治性放化疗(2A类证据)4-12, 新辅助治疗#13-17+手术(2B类证据),临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移、(淋巴结短径2cm)、预期可完全切除, 手术切除(2A类证据)+辅助化疗(1类证据)1-3术后放疗*(2B类证据)23-29, 根治性同步放化疗4-12(1类证据), 新辅助治疗#13-17+
16、手术辅助化疗术后放疗*(2B类证据)23-29, 对于EGFR突变阳性患者，手术辅助EGFR-TKI靶向治疗30,31(1B类证据)术后放疗,*(2B类证据)23-29,新辅助治疗模式包括：单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗等，最佳模式尚未确定13-17。 *术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)或加入术后放疗随机分组研究23-29。,3. 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗 总体推荐：临床IIIA期NSCLC (经PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期),临床N2多站纵隔淋巴结转移、预期可能完全切除 根治性同步放化疗4-12 (1类证据), 新辅助治疗#13-1
17、7+手术辅助化疗术后放疗* (2B类证据)23-29, 对于直接手术并且术后检测为EGFR突变阳性患者，术后辅助EGFR-TKI靶向治疗30,31 (1B类证据)术后放疗*(2B类证据)23-29,新辅助治疗模式包括：单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗等，最佳模式尚未确定13-17。,*术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)或加入术后放疗随机分组研究23-29。,*该组患者的局部区域复发风险较单站N2淋巴结转移患者进一步升高，术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)23-29。,PACIFIC研究： 局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后巩固PD-L1 抑制剂Durvalu
18、mab对比安慰剂的III期随机对照研究,安慰剂 (N=237),P值,Durvalumab (N=476),中位PFS(月),16.8 55.9 44.2 28.4,5.6,PFS,分层HR 0.52 95%CI:0.42-0.65 双侧P0.001,12个月PFS率 (%) 18个月PFS率 (%) ORR (%),35.3 27.0 16.0,0.001,HR=0.43 95%CI:0.22-0.84,中位DOR (月),未达到,13.8 14.6,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,HR=0.52 95%CI:0.39-0.69 双侧P0.001,中位至死亡或 远处转移时间
19、(月),23.2,Durvalumab,安慰剂,中期分析 中位随访14.5个月 (范围0.2-29.9),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,随机化后时间(月),Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.,Durvalumab已被推荐作为局部晚期 NSCLC同步放化疗后巩固治疗(2A类证据),由于Durvalumab 尚未在国内获批， 故本指南暂未推荐 其作为局部晚期 NSCLC同步,放化疗后的巩固治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
20、(NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1. 2018.,3. 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗 EGFR突变阳性患者术后辅助治疗,研究,患者数,分期,目标人群 未选择,既往治疗,辅助方案,DFS,吉非替尼组生存劣效 (HR=1.84;P=0.40),503 (计划1160),切除辅助化疗,吉非替尼 vs 安慰剂,NCIC BR.19,IB-IIIA,TKI优效， 但分层检验无显著性,EGFR+IHC 或 FISH,切除辅助化疗,厄洛替尼 vs 安慰剂,RADIANT,161 EGFR+,IB-IIIA,RADIANT突
21、变亚组,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2,厄洛替尼(n=623),安慰剂(n=350),安慰剂(32个事件), 中位值: 28.5个月 厄洛替尼(39个事件), 中位值: 46.4个月 P=0.391(经分层测试无显著性差异) HR=0.61(95%CI: 0.384，0.918),0.0 0,6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,时间 (月),Milovancev A, et al. Onco Targets Ther. 2015 Oct 13;8:2915-21. Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34)
22、:4007-14. Zhong WZ, et al. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148. Yue D, et al. 2017 WCLC OA16.04.,3. 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗 EGFR突变阳性患者术后辅助治疗,ADJUVANT,EVAN,吉非替尼 (n=111)：中位28.7个月 长春瑞滨+顺铂 (n=111)：中位18.0个月,厄洛替尼 (n=46)：中位42.41个月,长春瑞滨 顺铂(n=33)：中位21.19个月,+,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,中位OS HR=0.327 95%Cl 0.160,0.6
23、69 P=0.002 2年DFS率 80.39% vs 47.54%,100 80 60 40 20 0,HR=0.60 95%Cl 0.42,0.87 P=0.005,3年DFS率 34% vs 27%,3年DFS率 51.43% vs 24.96%,0,12,24,36,48,60,0,12,24 时间 月,36,48,60,时间 (月),( ),关于EGFR突变阳性病人术后TKI的用药时间，现有研究多采用2年维持治疗30,31,43,44 尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。对于EGFR突变阳性且接受TKI 辅助治疗的IIIA期NSCLC，术后辅助放疗的作用和时机尚无不明确。,，
24、,Zhong WZ, et al. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148. Yue D, et al. 2017 WCLC OA16.04.,4. 不可手术IIIA、IIIB期原发性NSCLC的治疗 总体推荐,PS=01,多学科团队讨论,同步化疗+放疗(2A类证据)11-13,根治性放化疗(1类证据)1,2 治疗方案：,1.,化疗： - 顺铂+紫杉醇 (1类证据) 顺铂+长春瑞滨 (1类证据) 放疗：三维适形放疗3,放疗：三维适形调强/图像引导适形调强放疗；选择 性淋巴结区域(累及野)放疗(1类证据)8-10 化疗：,-,- 顺铂+(依托泊苷)足叶乙苷(1类
25、证据) - 顺铂+紫杉醇(1类证据) - 顺铂+多西他赛 (1类证据)14 - 顺铂或卡铂+培美曲塞 (非鳞癌，1类证据)15,16,2. 多学科团队讨论评价诱导治疗后降期患 者手术的可能性，如能做到完全性切除， 可考虑手术治疗,相关参考文献请见指南原文,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR突变患者一线治疗：总体推荐,一线治疗a,b,c PS=0-3d,厄洛替尼、吉非替尼+化疗(交替或同步) (PS=01) (2A类证据)13,14,吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼 、阿法替尼 (1类证据)1-11,含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单 抗(非鳞癌)(PS=01)(2A类证据)e,E
26、GFR突变伴有3个脑转移病灶的患者，推荐 EGFR-TKI治疗(1B类证据)50-52,奥希替尼(1B类证据)49,a. 驱动基因阳性的鳞癌参照非鳞癌，本章节主要涉及多发转移患者，单发转移参考本指南其他相应章节。 b. 确诊EGFR突变前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊EGFR突变后除推荐参考本指南选择EGFR-TKI外，也可在疾病进展或 不能耐受当前治疗后参考本指南一线治疗。 c. 部分患者确诊晚期NSCLC后因为各种原因未能明确基因类型，一线接受化疗的患者进展后活检明确诊断为EGFR突变，治疗参考 本指南一线治疗。 d. III期临床研究均入组为PS2，EGFR-TKI在一线EGFR突
27、变且PS=3分患者仅有 II期临床研究数据，具体请参考下述讨论部分。 e. 基于经济原因或患者个人意愿，可参考本指南无驱动基因、IV期NSCLC治疗部分。,相关参考文献请见指南原文,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR突变患者一线治疗：一代EGFR-TKI的地位,针对EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，多个随机对照研究1-10显示，吉非替尼、厄洛替尼、 埃克替尼和阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗， 奠定了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。 四个药物均获被CFDA批准用于一线治疗EGFR突
28、变型晚期NSCLC,研究,治疗,N,PFS,吉非替尼 vs卡铂/紫杉醇 吉非替尼 vs 顺铂/吉西他滨 吉非替尼 vs 卡铂/紫杉醇 吉非替尼 vs 顺铂/多西他赛 厄洛替尼 vs 铂为基础的化疗 厄洛替尼 vs 卡铂/吉西他滨 厄洛替尼 vs 顺铂/吉西他滨 阿法替尼 vs 顺铂/培美曲塞 阿法替尼 vs 顺铂/吉西他滨 埃克替尼 vs 顺铂/培美曲塞,进展或死亡风险比 0.48; 95% CI,0.36 - 0.64; P0.001 中位(月)：8.0 vs 6.3(P =0.086) 中位(月)：10.8 vs 5.4(P0.001) 中位(月)：9.2 vs 6.3(P0.0001)
29、中位(月)：9.7 vs 5.2(P0.0001) 中位(月)：13.1 vs 4.6(P0.0001) 中位(月)：11.0 vs 5.5 (P0.0001) 中位(月)：11.1 vs 6.9 (P=0.001) 中位(月)：11.0 vs 5.6 (P0.0001) 中位(月)：11.2 vs 7.9 (P=0.006),Mok1,1217 309 230 172 174 165 217 345 364 285,Han2,Maemondo3 Mitsudomi4 EURTAC5 OPTIMAL6 Wu7,Sequist8 Wu9,Shi10,1. Mok TS, et al. N Eng
30、l J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. 2. Han JY, et al. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1122-8. 3. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8. 4. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8. 5. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46. 6. Zhou C, et al. Lancet O
31、ncol. 2011 Aug;12(8):735-42. 7. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9. 8. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34. 9. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22. 10. Shi YK, et al.Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450.,阿法替尼一线治疗不同EGFR 突变类型/少见突变患者的疗效,LUX-Lung 6 中国亚
32、组：19外显子缺失,LUX-Lung 2/3/6：阿法替尼治疗,外显子18-21少见位点点突变或复合突变,HR=0.61; 95%CI: 0.41-0.91 P=0.0146,Leu861Gln,Gly719Ser, Gly719Ala, Gly719Cys, Ser768lle, 以及其它罕见,35 30 25 20 15 10 5,31.61,ORR 71.1%,mDOR 11.1m,16.26,DCR 84.2%,mPFS 10.7m,0,mOS 19.4m,中位OS(月),阿法替尼,化疗,Xu CR, et al. 2017 CSCO Poster B0858. Yang JC, et
33、 al. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR突变患者一线治疗：二代EGFR-TKI vs.一代,ARCHER 1050研究,二代EGFR-TKI达克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者较吉非替尼显著延长中位PFS 14.7个月 vs 9.2 个月，HR0.59，P0.0001, ,中国患者亚组：达克替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16.0个月和9.2个月 (HR=0.507，P0.0001),在安全性方面，达克替尼组的不良事件是可控的,PFS盲态独立评估 (ITT人群),中国亚组：PFS,18
34、 16 14 12 10 8,达克替尼 (N=227),吉非替尼 (N=225),HR=0.507 P0.0001,16.0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,14.7 中位PFS (月),9.2 (0.1-11.0),(11.1-16.6),HR (95% CI),0.59 (0.47-0.74) P0.0001,9.2,6,4,2,0,0,6,12,18,24,30,36,42,中位,PFS( ) 月,时间 (月),达克替尼,吉非替尼,Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466. Zhou Q, et al. 2
35、017 CSCO plenary Session Oral.,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR突变患者一线治疗：三代TKI奥希替尼, FLAURA研究：对比了三代EGFR-TKI 奥希替尼与一代EGFR-TKI 治疗初治晚期EGFR 突变阳性NSCLC 的疗效和安全性,3级不良事件发生率,PFS,50 45 40 35 30 25 20 15 10 5,奥希替尼(n=279)：中位18.9个月 SoC (n=277)：中位10.2个月 HR=0.46; 95%CI:0.37-0.57; P0.001,奥希替尼,吉非替尼,45,1.0 0.8 0.6 0.4,34.0,0.2
36、0.0,0,3,6,9,12 15,18 21,24 27,0,3级及以上不良事件(%),时间 (月),基于本研究结果，NCCN 指南推荐一线使用三代EGFR-TKI奥希替尼,Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.,NCCN 指南推荐一线使用三代EGFR-TKI奥希替尼,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 9.2017.,5. IV期驱动基因阳性NSCLC
37、的治疗 EGFR突变患者一线治疗：TKI基础上联合化疗, EGFR突变患者中化疗联合交替厄洛替尼治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗 (中位PFS：16.8月vs.6.9月，P0.001；中位OS：31.4月vs.20.6，P=0.0092), 联合治疗组的中位PFS和OS也较单药EGFR-TKI历史数据有提高,100,100,厄洛替尼 (n=49) 安慰剂 (n=48),厄洛替尼 (n=49) 安慰剂 (n=48),80 60 40,80 60 40,20 0,20 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 1820222426 28303234 3638,0 2 4 6 8 10
38、 12 14 16 1820222426 28303234 3638,时间 (月),时间 (月),Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):777-86.,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR突变型脑转移患者的推荐 BRAIN, 脑转移是晚期NSCLC较常见的转移性疾病，30%50%左右的晚期肺癌患者最终会发生脑转移，预后较差, 对于EGFR突变阳性NSCLC伴有脑转移患者，既往多个回顾性研究、单组II期研究及III期临床研究亚组分析均显示， EGFR-TKI对脑转移患者能够发挥较好的治疗作用,BRAIN：IPFS,BRAIN：PFS,
39、组 WBI 埃克替尼,事件 73 66 85 79,中位(95% CI) 3.4(2.1-4.8) 6.8(5.7-7.9),组 WBI 埃克替尼,事件 34 46,中位(95% CI) 4.8(2.4-7.2) 10.0(5.6-14.4),N,P,N 73 85,P,100 80 60 40 20 0,100 80 60 40 20 0,0.014,0.001,HR(95% CI)=0.44(0.31-1.63),HR(95% CI)=0.56(0.36-0.90) 72.0%,ORR： 55.0%vs11.1% (P0.001),55.0%,24% 48.0%,47.0% 4%,颅内客观
40、缓解率： 67.1%vs40.9% (P0.001),33% 22.0%,43.0%,19.0%,10%,9.0% 12,6,12 10,6,0,5,10,15,20,25,30,0,5,15 时间(月),20,25,30,时间(月), 在安全性方面，埃克替尼组的3-4级不良反应发生率显著低于放疗组,EGFR 突变阳性NSCLC脑转移患者治疗的基本策略,Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. 2017 Sep;5(9):707-716.,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR突变型脑转移患者的推荐 FLAURA, 2017 ESMO Asia 大会上报
41、道的FLAURA 研究CNS BICR 亚组全分析集中，奥希替尼 组较标准治疗组显著延长CNS PFS, 中位PFS 未达到VS. 13.9 个月，HR=0.48 , 95%CI:0.26-0.86, P=0.014,中位 CNS PFS, 月 (95% CI),奥希替尼 (N=61),NR (16.5, NC),1.0,标准治疗 (N=67),13.9 (8.3, NC),0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,HR=0.48 95%CI:0.26, 0.86 P=0.014,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,自随机时间 (月),Vansteenkiste J, et al
42、. ESMO Asia 2017 LBA5.,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR突变患者：耐药后治疗推荐, 其他的耐药原因还包括EGFR 扩增、MET 扩增、HER2 扩增、 PIK3CA 突变、BRAF突变以及SCLC转换等原因27-29, 目前针对BRAF、PIK3CA、HER2、MET 等多个靶点都有相应的临,床试验在进行中,AURA3：第一个对比三代EGFR-TKI(奥希替尼)和 铂类双药化疗治疗一线EGFR-TKI耐药后伴EGFR-T790M突变 阳性的NSCLC患者的随机III期临床研究,主要终点：PFS(研究者评估),中位PFS, 月,HR(95% CI),(95
43、% CI) 10.1(8.3,12.3) 4.4(4.2,5.6),奥希替尼,奥希替尼(n=279),0.30(0.23,0.41) P0.001,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,铂类 培美曲塞,-,(n=140) 铂类 培美曲塞 -,BICR的评估和研究者评估一致： HR=0.28(95% CI 0.20,0.38), P0.001; 中位PFS 11.0 vs 4.2个月,0,3,6,9,12,15,18,时间 (月),针对T790M 突变阳性的其他临床研究正在进行中 (AURA 17，NCT02442349；FLAURA，NCT02296125；ADAURA，NCT02511
44、106),入组亚裔患者274例 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,免疫治疗也获得了可喜的进展 FDA已批准NIVO/PEMBRO/ATEZO用于二线治疗,CheckMate 0171,CheckMate 0572,Nivolumab,Nivolumab,非鳞癌,鳞癌,IIIB/IV期,IIIB/IV期,多西他赛,多西他赛,(N = 582),(N = 272),KEYNOTE-0103,POPLAR II,期 & OAK,4,5,Pembrolizumab (2 mg/kg),晚期NSCLC PD-L1+肿瘤 细胞
45、 1%,Atezolizumab,晚期NSCLC (二线/三线) (N = 850)5,Pembrolizumab (10 mg/kg),多西他赛,多西他赛,(N = 1034),1. Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. 2. Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39. 3. Herbst RS, et al. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50. 4. Fehrenbacher L, et al
46、. Lancet. 2016 Apr 30;387(10030):1837-46. 5. Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265.,5. IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性患者,一线治疗, 克唑替尼(1类证据)36或含铂双药化疗 含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(2A类证据)a,42,43, 确诊ALK或ROS1融合基因阳性前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊 ALK或ROS1融合基因阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗 (2A类证据)37,二线及
47、二线后治疗推荐 快速进展37,39, 含铂双药化疗 (2A类证据)42,43, 含铂双药化疗+贝伐珠单抗 (非鳞癌)(2A类证据) 或 进入其他ALK或ROS1融合基因抑制 剂临床研究(2A类证据)44-47,a：基于经济原因或患者个人意愿，非鳞癌推荐培美曲塞/铂类化疗方案,这张片子OO1201 研究改为吴教授 最新JCO数据,PROFILE10011 & OO12012 克唑替尼治疗ROS1融合基因的研究, 克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC具强效的抗肿瘤活性，实现快速缓解并,显著改善患者的生存, 安全性方面，克唑替尼在ROS1 阳性NSCLC 的安全性结果与以前在ALK 阳性N
48、SCLC,中的研究结果一致,中位PFS (月),ORR (%),19.3,20 15 10 5,100% 80% 60% 40% 20% 0%,15.9,72.0%,71.7%,0,PROFILE1001,OO1201,PROFILE1001,OO1201,CFDA于2017年9月25日批准克唑替尼胶囊 用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗,1. Shaw AT, Solomon BJ. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):683-4. 2. Wu YL, et al. J Clin Oncol 2018 Early Release.,ALEX1 & J-ALEX2 Alectinib成为ALK阳性晚期NSCLC一线优选,ALEX,J-ALEX,克唑替尼 (N=151),克唑替尼 (N=104),Alectinib (N=152),Alectinib (N=103),独立评估,中位 (月),未达到,中位 (月),未达到,11.1,10.2,HR95%CI P值,0.47 0.34-0.65; P0.0001,HR95%CI P值,0.34,0.17-0.71; P0.0001,100 80 60 40 20 0,Alectinib (n=151),100 80,Alectinib (N=103),克唑替尼 (n=152),
