1、降 糖 药 物,糖尿病药物治疗需面对的问题,选择何种或哪些药物开始治疗？ 起始量是多少？ 血糖可降低多少? 怎么调整剂量? 会不会出现低血糖？,一、降糖药物的分类种类、作用机制、副作用、注意事项 二、降糖药物的选择 三、自己的做法,九大类降糖药物,双胍类药物,双胍类药物,种类 苯乙双胍二甲双胍,Adipose tissue,二甲双胍：抗高血糖作用机制,改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖,二甲双胍作用地位,Cusi, 2000,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,型 糖尿病,中心性 肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1 纤维蛋白原,脂毒性,减少心血管疾病?,高血糖 50-70 mg/dl 胰岛
2、素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 胆固醇 5-8% 体重 下降或不增加 纤溶系统异常 改善 血管作用 有益,Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,二甲双胍超越降糖的益处 全面控制心血管病多重危险因素,二甲双胍剂量疗效依赖性研究,最佳疗效2000mg/天，可降低HbA1c达2,500 mg,1000 mg,1500 mg,2000 mg,2500 mg, HbA1C (%),(p0.001),Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,双胍类药物副作用,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻最严重：乳酸性
3、酸中毒（每年10万人中约有3人发病）多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意,应用二甲双胍应注意的几个问题,用法用量,首剂：500mg Bid 随餐或餐后服用 逐渐加量至500mg Tid,禁忌证,肌酐1.4mg/dl（GFR60ml/min） 使用静脉内造影剂当天 肝功能不全 感染；酗酒 缺氧或接受大手术,磺 脲 类,磺脲类降糖药物的种类、特点,化学名 英文名 每片剂量(mg) 剂量范围(mg/d) 作用时间(h) 肾脏排泄(%) 格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 1624 50 格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89 格列吡嗪控释片 5 5
4、20 612 格列齐特 Gliclazide 80 80320 1020 80 格列齐特缓释片 30 30120 1220 格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5 格列美脲 Glimepiride 1，2 18 24 60,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体结合，关闭K+通道，开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为：低血糖，体重增加，高胰岛素血症- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长可能的心血管不良反应？-有争论认为磺脲
5、类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药物临床应用的注意点,降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、FBS13.9mmol/L、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好中度肾功能减退（肌酐清除率30-60ml/min）宜选用格列喹酮一般每天最大剂量用到4片-6片不用于B细胞功能衰竭/急性代谢紊乱/严重并发症/妊娠药物影响：阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精、利尿剂,什么是磺脲类药物失效？,原发性失效：第一次使用，至最大剂量，连续4-6周仍效果不佳，称为原发性失效（发生率10%）（选错对象）继发性失效：最初一个月或更长时间内有效，以后效果渐差，将药量加
6、至足量，仍不能控制血糖（年发生率：5%10%，用药5年后：约30%）（主要是：胰岛B细胞功能下降）失效：空腹血糖高于10mmol/L，HbA1c9.5%值得注意的是：有些病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖，是因为进食控制不严格、运动过少或未按医嘱服药，这种情况不属于继发性失效,磺脲类的失效,磺 脲 类 药 物 失 效,重新审查适应症,LADA：胰岛素治疗,肥胖： 二甲双胍治疗,改善饮食疗法和运动疗法,坚持正确的服用方式,换用其他磺脲类药物,胰岛素磺脲类联合应用,格列奈类,格列奈类的种类,氯茴苯酸类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪），餐前10分钟内服用。剂量范围是0.5-16mg/日苯丙氨酸衍生物：
7、那格列奈（唐力），餐前5-10分钟内服用,格列奈类的作用机制及特点,主要作用部位在胰腺，不影响心血管 快开快闭，刺激早相胰岛素 ，模拟生理性胰岛素分泌，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低 进餐服药（餐前1015分），不进餐不服药，提供糖尿病患者灵活方便的服药方式,格列奈类临床应用注意点,吸收快、起效快和作用时间短 降低餐后血糖为主 不与磺脲类联用 副作用：低血糖、体重增加（较轻） 严重肾功能或肝功能不全的患者不用,胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD),吡格列酮 (pioglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone),噻唑烷二酮类的作用机理,高选
8、择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )促进外周组织胰岛素利用，GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 减少肝中糖异生作用 可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛素抵抗,噻唑烷二酮类药物的临床应用,单独使用时不导致低血糖 常见副作用：体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显 心力衰竭NYHA心功能分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物 可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 Acarbose 伏格列波糖
9、 Voglibose,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用,主要降餐后血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分的患者 防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病 主要副作用为消化道反应 单独使用不引起低血糖；合用患者出现低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜,胰高糖素样多肽1（GLP-1）,GLP-1是由肠道L细胞分泌的天然葡萄糖调节肽,GLP-1（胰高糖素样肽-1）是一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌1 通过进食反应分泌2 (直接腔内刺激和间接神经刺激) 是肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽 GIP 是另一种肠促胰素2,1. Drucker et al. Pro
10、c Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:1696705,人体内GLP-1具有多重生理作用,Baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.,GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,Henquin J. Diabetes 49:17511760, 2000,作用机制,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),GLP-1受体激动剂,34,二肽基肽酶-4（DPP-4）,GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低
11、血糖的作用,DDP-4抑制剂,常用列汀类药物比较,1.利格列汀片中文说明书 2.盐酸西格列汀片中文说明书 3.维格列汀片中文说明书 4.沙格列汀片中文说明书 5.阿格列汀片中文说明书,DDP-4抑制剂的作用机制,二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4而减少胰升糖素-1 （ GLP-1 ）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,DDP-4抑制剂的临床应用,单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量,胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激
12、动剂,胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂,剂量范围(mg/d) 作用时间(h) 半衰期(h) 艾塞那肽Exenatide 0.010.02 10 2.4 利拉鲁肽Liraglutide 0.61.8 24 13激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用 GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌 能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量,GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,胃肠运动,*动物试验,认知与记忆功能*,保护与改善功能,胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂,有显著的降低体重作用 单独使用不明显增加低血糖发生的风险 常
13、见胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻 有胰腺炎病史的患者禁用此类药物,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,SGLT2抑制剂,肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.,葡萄糖的滤过 180 g/d,葡萄糖的重吸收180 g/d,葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环,葡萄糖输入250 g/d: 饮食摄入180 g/d 葡萄糖生成70 g/d 糖异生 (肝脏, 肾脏) 肝糖原
14、分解 (肝脏),葡萄糖利用250 g/d: 脑 125 g/d 肾脏 25 g/d 身体的其他部分100 g/d,每日滤过和重吸收180g葡萄糖 体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2,Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.,肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs),SGLT-1 and GLUT1,SGLT-2 and GLUT2,集合管,近曲小管,肾小球,远曲小管,葡萄糖滤过,
15、S1,90%,S3,10%,髓袢,葡萄糖重吸收,无/痕量葡萄糖排出,SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白,SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体,Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.,*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻,SGLT2抑制剂减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S273
16、5. S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.,选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效,多余葡萄糖尿液排出增加,*p0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.,2型糖尿病患者肾小管细胞 SGLT2表达和摄糖能
17、力增加,研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,SGLT2抑制剂,达格列净（Dapagliflozin） 卡格列净（Canagliflozin） 恩格列净（Empagliflozin） 伊格列净（Ipragliflozin） 托格列净（Tofogliflozin Hydrate） 鲁格列净（Luseogliflozin） Ertugliflozin（商品名：Stegla
18、tro）,与全因死亡、心血管死亡、心血管病变、心力衰竭、肾功能下降和终末期肾病发生的风险下降相关降低成人 2型糖尿病合并 CVD患者心血管死亡风险的适应症还具有抑制钠离子重吸收、轻度利尿作用，以及减重作用，所以对于合并肥胖、高血压的 2型糖尿病患者也是一剂良药,SGLT2抑制剂临床应用,SGLT2抑制剂临床应用注意事项,开始 SGLT-2i治疗之前需评估肝肾功能情况 在轻中度肝功能不全时无需调整剂量，在重度肝功能不全不建议使用。 治疗过程中每年至少监测 1次监测肾功能,1.泌尿生殖道感染 发生细菌和霉菌感染的机会增加。在女性多中为阴道念珠菌病、外阴阴道炎等，大部分发生在用药的初始 4个月内；在
19、男性中多为念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎，常发生于治疗后 1年内。叮嘱患者注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅2.单用无低血糖3.糖尿病酮症酸中毒(DKA) 非常少见。大多数病例发生于胰岛素缺乏的糖尿病患者中，比如 1型糖尿病患者以及病程较长的 2型糖尿病等 诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激事件、有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快,SGLT2抑制剂临床应用注意事项,SGLT2抑制剂临床应用注意事项,4.低血容量/低血压 发生率低。尤其是肾功能不全患者、老年患者、收缩压偏低者或正在服用髓袢利尿剂的患者5.低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高 机制不明。动物研究发现
20、 SGLT-2i下调 LDL受体表达，减少 LDL-C代谢6.在临床试验和药物上市后还报告了其它不良事件，如急性肾损伤风险、骨折(坎格列净)、截肢风险(坎格列净，FDA已经给予黑框警示)等，虽然药物与不良事件是否存在因果关系仍待研究，但临床上还是务必注意,胰岛素,胰岛素制剂,胰岛素起始治疗,中国2型糖尿病防治指南(2010),胰岛素起始治疗,2012年ADA&EASD共识 如HbA1c9%，可直接考虑联合治疗：两种非胰岛素类药物或直接加用胰岛素有严重高血糖症状和/或血糖重度升高（血糖16.7-19.4mmol/L，或HbA1c 10-12%），强烈建议直接开始胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗中基础
21、胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效或长效胰岛素 是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药 使用方法： 继续OHA治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射 起始剂量为0.2 单位/公斤体重 如白天血糖不达标，可改为每天多次注射,基础胰岛素： 病人简单操作的1-2-3剂量调整方案,首先锁定空腹血糖FBG到100mg/dL每次增加2 IU每3天一次,FBG 5.6mmol/L 100mg/dl,起始剂量,3天, 2 IU,3天,3天,3天,3天, 2 IU, 2 IU, 2 IU, 2 IU,如果连续3天FBG100mg/dL， 剂量增加2 IU 如果连续3天FBG180mg/dL， 剂量增加4 IU,
22、时间,剂量(IU/天),Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia,2006,49(3);442-451,基础胰岛素： 医生简单应用的2-4-6-8剂量调整方案,从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量,Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量,从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量,从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量,从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量,从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量,预
23、混胰岛素的使用,使用对象： 在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗,但胰岛素促泌剂应停用 1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-3次/天注射 使用方法： 起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前 根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,多次胰岛素注射治疗 ( 胰岛素强化治疗 ),使用对象： 在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳 需要进餐时间灵活的患者 在
24、预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者 使用方法： 根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,特殊情况下胰岛素的应用,新诊断的 2 型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗,胰岛素治疗的常规路径,胰岛素治疗,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段 胰岛素治疗的患者需加强教育 坚持生活方式干预 自我血糖监测 低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式 餐时胰岛素+基础胰岛素,降糖药物的选择,2017年2型糖尿病防治指南,糖尿病防治指南,二甲双胍+磺脲类：
25、最便宜二甲双胍+ -葡萄糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类：最安全二甲双胍+基础胰岛素：最合适,更强调血糖控制目标应个体化,HbA1c 7.0% (即平均血糖浓度 8.3-8.9mmol/L) 餐前血糖浓度130mg/dl (7.2mmol/L) 餐后血糖浓度180mg/dl (10.0mmol/L) 个体化治疗方案是关键 更严格的目标 (6.0-6.5%) 年轻、健康患者 更宽松的目标 (7.5-8.0% )年老，有伴发疾病，低血糖倾向等 避免低血糖,Diabetes Care 2012;35:1364-1379. Diabetologia 2012;55:1577-1596.,Number of
26、injections,Regimen complexity,1,2,3+,Low,Mod.,High,More flexible,Less flexible,Flexibility,Non-insulin regimens,Basal insulin only(usually with oral agents),Basal insulin+1 (mealtime) rapid-actingInsulin injection,Basal insulin +2 (mealtime)rapid-acting insulininjections,Pre-mixed insulin twice dail
27、y,胰岛素方案更多元化,关键点,血糖目标与降糖治疗方案必须个体化 饮食，运动与教育：任何2型糖尿病治疗的基石 除非禁忌，二甲双胍=最佳的一线用药 二甲双胍的联合用药数据有限。1-2个口服/注射药物的联合治疗是合理的；尽可能减少副作用 最终，许多患者需要胰岛素 (或联合其他药物)治疗 维持血糖控制 所有治疗决策应当和患者共同制定 (关注偏好、需求与价值) 全面心血管风险的降低必须是治疗的关键,为个体患者选择合适的治疗药物,CV = 心血管 Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32 (1):193-203.,自己的做法,自己的做法,看重：HbA1c的结果及药物对HbA1c的效果,降糖药物对糖化血红蛋白的作用,自己的看法,看重：HbA1c的结果及药物对HbA1c的效果 新发病人，效果、服药的便利性、费用、安全性；近期饮食了解的必要性 尿常规的重要性 老病人调整药物前，要了解饮食运动变化、药物使用、血糖仪情况 病房胰岛素的选择要考虑后续治疗的情况,2型糖尿病患者当生活方式干预不能有效控制血糖时，应尽早开始药物治疗降糖药物的作用靶点不一，传统降糖药物未能覆盖所有治疗靶点根据病情/血糖特点/药物作用靶点选择不同类型降糖药物个体化治疗,当一种药物不能有效控制血糖时应选择联合用药，可优势互补，有效控制血糖达标,小 结,79,谢谢大家,
